İnvaziv Pulmoner Aspergillozis

1. İnvaziv Pulmoner Aspergillozis Dr. Murat Akova Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi

2. İnvaziv Fungal İnfeksiyonların Postmortem Epidemiyolojisi n=278 % prevalans Yıllar Groll AH, et al. J Infect 1996;33:23

3. Kök Hücre Nakli Yapılan Hastalarda İnvaziv Aspergillus İnfeksiyonları Kanıtlanmış ve olası infeksiyonlar n=327 Marr KA, et al. Clin Inf Dis 2002: 34:909

4. İnvaziv AspergillozisMortalite 1995-99 arası 50 çalışma, 1941 hasta % mortalite Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358

5. İnvaziv AspergillozisMortalite Lin SJ, et al. Clin Infect Dis 2001;32:358

6. Patogenez • İnhalasyon • Sudan aerosol oluşumu ve inhalasyon • Hastane içi/çevresinde inşaat • Kontamine ventilasyon sistemi • Kontamine hava filtreleri Anaissie E et al. Clin Infect Dis 2002;34:780

7. AspergillusAntifungal Duyarlılık NCCLS, 24 s Geo ort. MIC (μg/ml) Arikan et al. AAC 2001, 45: 327; Arikan et al. AAC 2002, 46: 3084; Arikan et al. JCM 1999, 37: 3946; Meletiadis et al. JCM 2002, 40: 2876; Kanj et al. Medicine 1996, 75: 142; Iwen et al. JCM 1998, 36: 3713; Denning et al. AAC 1997, 41: 1364

8. Hacettepe VerileriMart 1997-Ağustos 2002 Erişkin hasta(n=36) Kültür Aspergillus (+) Arıkan S.

9. Hacettepe VerileriMart 1997-Ağustos 2002 Arıkan S.

10. İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısında Sorunlar • Başlangıçtaki belirti ve bulgular nonspesifik • Kesin tan yöntemlerini uygulamak her zaman olası değil • Hastalar sağken kesin tanı konulma olasılığı % 20-30

11. Anjioinvazif Aspergillozis • Ayla (hale) belirtisi: Halo sign • Bir nodül yada kitle çevresinde buzlu cam görünümü olması • Ayça belirtisi: Air crescent sign • Konsolidasyon içinde veya bir nodül içinde ayça şeklinde veya halka şeklinde olan radyolüsensidir M. Arıyürek

12. M. Arıyürek

13. M. Arıyürek

14. KANAMA ENFARKT

16. KANAMA ENFARKT

17. Ayla belirtisi • Nötropenik hastalarda • Anjioinvazif pulmoner aspergilloz (Kanama) • Diğer enfeksiyonlar • Vaskülit • Primer akciğer tümörleri • Metastazlar • Anjiosarkom, koriokarsinom, osteosarkom, Kaposi

19. Ayla belirtisi • Ayla işareti invazif aspergillozisin erken döneminde daha sık olarak görülür • Daha sonra bu sıklık azalır • İlk gün görülme oranı %96 • 14. gün görülme oranı %19 Rev Infect Dis 1990; 12:1147-201 Radiology 2004; 230:109–110

20. RadioGraphics 2001; 21:825–837

21. İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısı • İFİ tanısında standart yaklaşım • Kültürde üretilmesi • Vücut sıvısı örneği direk mikroskopisi • Doku örneğinde histopatolojik inceleme • Ancak bu yöntemlerin • Duyarlıkları yeterli olmayabilir • Örnekleme için invazif girişim gerekli • Trombositopeni ve hastanın genel durumu

22. İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısı • Kan kültürü • Candida %50,Aspergillus %5 • Respiratuar kültürler geç dönemde pozitifleşir • Balgam kültürü • Duyarlılığı düşük • Bronkoalveolar lavaj • Nötropenik hastalarda Duyarlılık %56, PPV %63

23. İnvaziv Fungal İnfeksiyon Tanısı • Transbronşial biyopsi • Trombosit sayısı >50 bin ise yapılabilir • Transtorasik biyopsi • Duyarlılık %70, PPV %100 ** • Açık akciğer biyopsisi • Fungal infeksiyonla uyumlu CT bulgusu olanolguların < %50’sinde fungal etken

24. Serolojik Tanı • Galaktomannan antijen testi • Beta glukan testi • PCR

25. Galaktomannan glukan - (1,6) ß Fungal hücre duvarı (1,3) - glukan b Fungal hücre membranı (çift tabaka fosfolipit) Ergosterol (1,3) - glukan b sentaz

26. Galaktomannan Testi • İnvaziv aspergillus infeksiyonlarında • Duyarlılık %67 – 100 • Özgüllük %81 – 99 • Yalancı pozitiflik %6 –14 (yetişkinlerde) • Çocuklarda %80’ e varabilir • Ardışık ≥2 pozitif sonuç ile daha duyarlı ve özgül

27. Galaktomannan Testi • Yalancı pozitiflik • GM çeşitli besinlerde bulunabilir • tahıllar, prinç, makarna, konserve ve katkı maddeleri • Barsaklardan translokasyon • TPN alanlarda yalancı negatiflik ihtimali çok az • Penicillium ve Paecilomyces türleri ile çapraz reaksiyon • Bazı antibiyotikler (Pip/tazo) • Bifidobacterium türleri(süt ve süt ürünleri)

28. Galaktomannan Testi • Yalancı Negatiflik • Anti-aspergillus antikor varlığı • Testin cutt-off değerlerinin düşürülmesi yalancı negatifliği azaltmaktadır • ABD’de FDA onayı ile birlikte son önerilen pozitif sınır (cutt-off) değeri 0.5

29. PCR • Serum ya da BAL örneklekleri test edilebilir • Pulmoner aspergilloz tanısında • Duyarlılığı %75-100 • Özgüllüğü >%90 • PPV %44, NPV %100 lere varabilmektedir • Potansiyel bir erken tanı yöntemi • Klinik infeksiyon bulguları ortaya çıkmadan daha önce pozitifleşebilir

30. PCR • Henüz standart bir tanı yöntemi yok • BAL örneklerinde yalancı pozitiflik problem • Kantitatif değerlendirme yapılabilir • Hastalığın prognozu ile orantılı • Standardize edildiğinde hasta takibinde kullanılabilir

31. Beta Glukan • Aspergillus hücre duvar yapısında da bulunur • İnvazif aspergillozda serum örneklerinde beta glukan düzeyi test edilebilir • İnvazif aspergillozis vakalarında etkinliği oldukça yüksek • Obayasi ve ark, • Duyarlılık %90 • Özgüllük %100

32. Kanıtlanmış / Yüksek olasılıklı İnvazif Aspergilloziste Galaktomannan vs Beta Glukan *Beta glukan daha erken pozitifleşiyor Pazos C,et al. J Clin Microbiol 2005; 43:299

33. Antifungal Tedavi Alternatifleri • Primer tedavi • Amfoterisin B • İtrakonazol • Vorikonazol • Kurtarma (“salvage”) tedavisi • Kaspofungin • Henüz onaylanmamış ajanlar • Posakonazol, ravukonazol • Mikafunfin, anidulafungin • Lipozomal nistatin

34. Liposomal Amp B İnvaziv Aspergillosis % Clin Infect Dis 1998;27:1406

35. Ratlarda Pulmoner Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B 9. günde mortalite %78 %76 %76 %76 %76 %45 Kontrol n=28 Amfoterisin B 1 mg/kg n=22 L-Amp B 5 mg/kg, 7 günn=32 *10 mg/kg, 2 gün n=33 *10 mg/kg, 3 gün n=34 *10 mg/kg, 4 gün n=21 *takiben 3 mg/kg 7. güne kadar Gavalda et al. ICAAC 2002; San Diego, abstr M189

36. 9 yanıt (% 69) L-Amp B 10 mg/kg/gün İnvaziv Aspergillozis Tedavisinde Yüksek Doz L-Amfoterisin B 13 olgu Kanıtlanmış Yüksek olasılıklı Düşük olasılıklı Ruiz et al. ICAAC 2003; Chicago, abstr M-966

37. Voriconazole (n=144) Amphotericin B (n=133) Tam %21 %17 Kısmi %32 %15 Stabil %6 %6 Yanıt yok %38 %59 İnvaziv AspergillozisVoriconazole vs L-Amfoterisin BEtkinlik

38. EORTC EORTC IFICG IFICG AMPHOTERICIN B VORICONAZOLE -20 0 20 40 60 Voriconazole vs L-Amfoterisin BAlt Gruplarda Etkinlik Toplam Pulmoner Ekstrapulmoner Allojeneik BMT Diğer hematolojik malignensi Diğer immünsüpresyon Nötropenik Nonnötropenik 133 144 112 119 21 25 30 37 84 81 19 26 60 63 73 81 Başarı oranında farklılık (%, 95% CI)

39. EORTC EORTC IFICG IFICG 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Gün İnvaziv AspergillozisVoriconazole vs L-Amfoterisin BSağkalım 1.0 0.8 0.6 Sağklaım olasılığı 0.4 Amphotericin B -> OLATVoriconazole -> OLAT 0.2 0.0 Herbrecht R, et al N Engl J Med 2002; 347:408-15

40. EORTC EORTC IFICG IFICG 160 140 120 100 80 60 62 40 20 2 0 1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 84 amphotericin B voriconazole İnvaziv AspergillozisVoriconazole vs L-Amfoterisin BBaşlangıç Tedavisine Uyum n gün Herbrecht R, et al N Engl J Med 2002; 347:408-15

41. Caspofungin “Kurtarma” Tedavisi İntoleran Kanıtlanmış Olası Toplam Yok Refrakter % Var Maertens J, et al. Clin Infect Dis 2004;39:1563

42. PR ölüm PR ölüm voriconazole 4-5 mg/kg/gün + Caspofungin 100/50 mg/kg/gün PR sağ PR sağ PR sağ İnvaziv Progresif A. fumigatus“Kurtarma” Tedavisi Gea-Banacloche et al. ICAAC, Chicago 2003; abstr M-1759 Aspergillus başarısız AmBisome Aspergillus başarısız AmBisome Aspergillus başarısız Abelcet Aspergillus başarısız caspofungin Aspergillus tedavisiz

43. 22 düşük olasılıklı 28 kesin/ yüksek olasılıklı % 77 yanıt % 21 yanıt Refrakter olgularda yanıt% 6 Yeni olgularda yanıt % 41 Caspofungin + L-Amp B Kombinasyonu liposomal amphoB + caspofungin 50 hasta refrakter + yeni Kontoyiannis D, et al.. ICAAC, San Diego 2002; Abstr M1820

44. Sonuç • Tanıda klasik ve yeni yöntemler birlikte kullanılmalı • Etkin tedavi en kısa sürede başlanmalı • İnşaat dönemlerinde izolasyon