Klinik Çalışmalar

1. Klinik Çalışmalar

2. İçerik • Neden anlatmalıyız? • Klinik Çalışma Nedir ve Nasıl Yapılır? • Klinik Çalışmaya Hasta Dahil Etme • Klinik Çalışma Sonuçlarının Yorumlanması • İyi Bir Klinik Çalışma Nasıl Olmalıdır? • Klinik Çalışmalarda İstatistiksel Değerlendirme • Bir Klinik Çalışmayı Hekime Nasıl Aktarmalıyız?

3. Neden Anlatmalıyız? • Doktora klinik çalışma eşliğinde broşür çalışmak • Doktora teknik ve etik değerlere bağlı olduğumuzu hissettirecektir • Şirketimizin de bu kavramlara önem verdiğini gösterecek ve saygınlığımızı arttıracaktır • Bu şekilde çalışmak için temel medikal ve ürün bilgimizin güçlü olması gerektiği için bilgilerimizi sürekli güncel tutmamıza vesile olacaktır • Hem şirket hem de TSM arkadaşımızın imajının çok daha pozitif hale gelmesini sağlayacaktır • Bütün bu faydalar bize reçete olarak geri dönecektir.

4. Klinik Çalışma Nedir ve Nasıl Yapılır?

5. Klinik çalışma dönemleri • Klinik çalışmalar ilacın geliştirilme aşamasındaki durumuna göre 4’e ayrılır: • Faz 1 çalışmalar • İlacın farmakokinetik özellikleri, toksisitesi, biyoyararlanımı, farmakolojik etkili az sayıdaki sağlıklı gönüllüde araştırılır. • Faz 2 çalışmalar • İlacın etkili doz sınırları, klinik etkinliği, biyolojik aktivitesi, yarar ve güvenilirliği az sayıdaki hastada araştırılır, optimum doz ile doz aralıkları saptanır • Faz 3 çalışmalar • 1. ve 2. aşamayı geçen ilaçlar daha geniş bir popülasyonda denenir ve plasebo kontrollü çalışmalarla güvenilirliği, karşılaştırmalı çalışmalarla etkinliği araştırılır. • Faz 4 çalışmalar • İlk 3 aşamayı geçen ilaçlar ruhsat alır ve pazara verilir. İlaç pazara verildikten sonra yapılan her türlü çalışma 4.faz çalışmalarıdır ki bizim de broşürlerimizde yer verdiğimiz çalışmaların birçoğu bu gruba dahildir.

6. İlaç geliştirme aşamaları Formülasyon Sentez Keşif Faz I FazIV Ruhsat Sonrası Çalışmalar Klinik Öncesi Çalışmalar Klinik Araştırmalar 20-100 sağlıklı gönüllü Güvenlilik, Doz, Farmakokinetiik Hayvanlar /in vitro 100-500 hasta gönüllü Etkililik, Güvenlilik FazII 1000-5000 hasta gönüllü Etkililik, Güvenlilik Faz III Ruhsat Sonrası Güvenlilik 10.000 molekül 1 İLAÇ 250 molekül 5 molekül 250 molekül 7 Yıl 1.5 Yıl 6.5 Yıl İİU (GMP)

7. Ürün geliştirme zamanlaması Yıllar Maliyet Bileşikler Hedef belirleme 1 0 100,000 Bileşik tarama Bileşik optimizasyonu Kimyasal sentez skalasının ayarlanması Stabilite ve formülasyon geliştirme Klinik olmayan çalışmalar İnsan klinik araştırmaları Yaklaşık 800 Milyon US$ ( ? ) Kullanıma sunum 1 12

8. 0 Bir ilacın maliyeti (Milyon $) 1975 1987 2001 2006

9. KLİNİK DEĞERLENDİRME • Faz I (Klinik Farmakolojik Çalışmalar) • Faz II (Erken Terapötik Çalışmalar) • Faz III (Ana Terapötik Çalışmalar) • Faz IV (Uzatılmış Pazarlama Sonrası Çalışmalar) - Terapötik Genişletme - Gözlem

10. Klinik geliştirme: Temel aşamalar

11. KLİNİK DEĞERLENDİRME • FAZ I – Temel Amaçlar • İlacın insandaki emniyetini değerlendirmek • Maksimal tolere edilebilir dozu belirlemek • Preliminer Farmakokinetik özellikleri belirlemek • İnsandaki biyolojik etkileri belirlemek

12. KLİNİK DEĞERLENDİRME • FAZ I – Özellikler • Az sayıda sağlıklı gönüllü (50-100 kişi) • Gönüllü için yarar olmayışı • Sadece risk bulunuşu nedeni ile emniyetin primer önemi • Preklinik verilerin çok iyi değerlendirilmesi • Emniyetli dozların belirlenmesi

13. KLİNİK DEĞERLENDİRMEFaz I • biyoyararlanım • zirve serum konsantrasyonu (Cmax) • maksimum konsantrasyon zamanı (Tmax) • eğri altındaki alan • tolerabilite ve emniyet • Vital bulgular üstüne etkisi • yarılanma ömrü • farmakokinetik • farmakodinamik • protein bağlama • dozaj form • yiyeceklerin etkisi • ilaç–ilaç etkileşimi

14. Klinik geliştirme: Temel aşamalar

15. KLİNİK DEĞERLENDİRMEFaz II • hastalarda emniyet profili • kavramın kanıtı • doz aralığı • dozlama sıklığı • emniyet/tolerabilite

16. KLİNİK DEĞERLENDİRME • FAZ II • Çok deneyimli araştırıcı • Açık çalışma • Homojen hasta grubu • Çok düşük doz ile başlayıp sonra arttırma • Ölçülecek değişiklikler

17. KLİNİK DEĞERLENDİRME • FAZ II •Faz I çalışma sonuçlarının dikkatle değerlendirilişi • Yatan ve ayaktan hastaları karşılaştırabilecek düzenleme • Az sayıda seçilmiş hasta (dahil etme ve etmeme kriterlerinin kesin sınırları) • Birden fazla merkezli kollaboratif çalışma

18. Klinik geliştirme: Temel aşamalar

19. KLİNİK DEĞERLENDİRME • FAZ III- Temel Amaçlar • Hedef hasta popülasyonunda terapötik etkinliği gösterme • İlacın kullanımının emniyetini belirleme • Aynı endikasyon için mevcut tedavi (ilaçlar) ile etkinlik ve emniyet yönünden karşılaştırma

20. KLİNİK DEĞERLENDİRMEFaz III • etkinlik • çok merkezli, uluslararası araştırmalar • uzun-süreli emniyet • karşılaştırmalı çalışmalar • ek endikasyon • kontrollü, körlenmiş ve randomize

21. KLİNİK DEĞERLENDİRME • FAZ III • Fazla sayıda hasta (binler) • Çok merkezli-çok uluslu çalışma • Kontrollü çalışmalar • Etkinlik ve emniyet verilerinin güvenilirliğini sağlayıcı yöntemler (randomizasyon ve körleme işlemleri) • Kompleks çalışma yönetimi • Farklı hasta kaynaklarının kombine kullanımı

22. Klinik geliştirme: Temel aşamalar

23. KLİNİK DEĞERLENDİRME • FAZ IV- Temel Amaçlar • Rutin kullanımda ve uzun süreçte etkinlik, emniyet ve yarar/risk oranını değerlendirmek (Gözlem) • Farklı endikasyonlarda, farklı dozlarda, farklı farmasötik formlarda farklı hasta gruplarında, farklı veriliş yolları ile etkinlik (ve emniyet) değerlendirmek (Terapötik çalışma) (Faz II; III; IV)

24. KLİNİK DEĞERLENDİRMEFaz IV • onay sonrası, terapötik kullanım sürecinde değerlendirmeler • ek emniyet verisi elde etme çabaları • uzun süreli / kronikkullanım sonuçlarını inceleme • sınıfındaki diğer ilaçlardan farklılıklar bulma • Maliyet-etkinlik değerlendirmeleri

25. Kimler çalışır? • Bir klinik çalışmada yaptıkları işe göre 3 grup insan görev alır: • Araştırmacı (Doktor) • Denek (Hasta) • Süpervizör (Sponsor)

26. Amacı tespit et Çalışmaya başla Dizaynı belirle Çalışmayı bitir Protokol hazırla Sonuçları analiz et Etik onay al Sonuçları dergide yayınlat Nasıl planlanır ve yapılır? • Bir klinik çalışmada izlenen yol

27. Klinik çalışma tasarımı ile ilgili terimler • Randomize (rastgele) çalışmalar • Klinik çalışmalarda peşin hükümden kurtulmanın en iyi yolu hasta veya sağlıklı gönüllülerin araştırma gruplarına rastgele yerleştirmektir veya hasta kişilere ilaç ve plasebonun rastgele vermektir. • Bu sayede çalışmaya katılanlar arasında olabilecek kişisel farklılıklar en düşük seviyeye indirilebilir.

28. Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile ilgili terimler • Prospektif • Geleceğe dönük çalışmadır. • NE OLACAK? • Hasta alınır, tedavi başlanır ve sonuçlar kaydedilir • Restrospektif • Geçmişe dönük çalışmadır. • NE OLDU? • Daha önceden tedavi edilmiş bir grup hasta geriye doğru taranır ve sonuçları analiz edilir.

29. Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile ilgili terimler • Açık (open) çalışmalar: • Doktor uyguladığı ilacı, hasta ise kullandığı ilacı bilmektedir  Hem hastanın hem de doktorun objektif değerlendirme yapması her zaman mümkün değildir. • Körleme çalışmalar: • Tek kör: • Doktorun hangi hastaya hangi ilacı verdiğini bildiği klinik çalışma  Doktorun objektif olarak değerlendirme yapmasını engeller • Çift kör: • Doktorun hangi hastaya hangi ilacı verdiğini bilmediği klinik çalışma  Doktorun daha objektif değerlendirmesini sağlar

30. Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile ilgili terimler • Meta-analiz • Aynı ilaçlar ile ilgili yapılmış birçok klinik çalışmayı bir arada değerlendirip tek bir rapor halinde sunan makalelerdir. • Bir ilaç hakkında en değerli klinik yorumu veren veri kaynaklarıdır.

31. A ilacı B ilacı Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile ilgili terimler • Paralel grup çalışma: • Hastalar iki gruba ayrılır; her hasta bu iki gruptan birine dahil edilir ve tüm çalışma boyunca aynı grupta kalır  Kişisel metabolizma farklılıkları çalışma sonuçlarını etkileyebilir.

32. A ilacı A ilacı B ilacı B ilacı Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile ilgili terimler • Çaprazlama (cross-over) çalışma: • Hastalar önce iki gruba ayrılır; her gruba ayrı ilaç uygulanır; bir hafta ara verilir; ilk seferde A ilacını alan kişi bu sefer B ilacını alır  Bu çalışma dizaynında kişisel metabolizma farklılıkları çalışma sonuçlarını etkilemez.

33. Klinik çalışma tasarımı ve dizaynı ile ilgili terimler • Kontrollü çalışmalar: • Etkinliği araştırılan yöntem plasebo veya bir başka ilaç ile karşılaştırılmaktadır.  Böylece etkilidir yada değildir yerine ….’a göre daha etkilidir veya plasebo kadar güvenlidir gibi yorumlar yapılabilir. • Kontrolsüz çalışmalar: • Herhangi bir karşılaştırma yapılmaz. Sonuçlar münferit olarak bildirilir. • Kontrollü çalışmalara göre sonucun güvenilirliği daha düşüktür.

34. Klinik Çalışmaya Hasta Dahil Etme

35. Klinik çalışmaya hasta dahil etme • İster deneysel isterse gözlemsel klinik çalışma olsun hastalar mutlaka belirli standartlar ve belirli kalıplar gözetilerek çalışmaya dahil edilir veya çalışmadan çıkarılır. Bu kriterler mutlaka başta belirlenmeli ve bu kriterlere kesinlikle uyulmalıdır • Dahil edilme kriterleri • Örn: 18 yaş üstü, başka hastalığı olmayan, son 1 aydır hiçbir ilaç tedavisi almamış olan vb.. • Çıkarılma kriterleri • Örn: 18 yaşından küçük, gebe veya emziren anne, mental düzeyi çalışmanın gereklerini yerine getirmeye uygun olmayan vb..

36. Klinik çalışmaya hasta dahil etme • “Bilgilendirilmiş olur” almak • Etik bir klinik çalışmada mutlaka hasta konu hakkında bilgilendirilmeli ve kendisinden bu çalışmaya razı olduğuna dair yazılı onay alınmalıdır.Bu yazıda hastaya çalışmanın içeriği, amacı ve riskleri anlatılmalı ve bunlara razı olduğu onayı alınmalıdır.

37. Klinik Çalışma Sonuçlarının Yorumlanması

38. Klinik çalışma sonuçlarının yorumlanması • Özellikle ilaçların etkinliklerini ve güvenilirliklerini araştıran klinik çalışmalarda amaca göre mutlaka protokol hazırlanırken bir sonlanma noktası belirlenir. • Amaç bu sonlanma noktasına mümkün olduğunca yaklaşmaktadır.

39. Klinik çalışma sonuçlarının yorumlanması • Sonlanma noktası bazen etkinlik ile bazen ise güvenilirlik ile ilgili olabilir. • Örn: • Ağrının giderilmesi • Yorgunluğun giderilmesi • Solunum semptomlarının düzeltilmesi • Yan etki oranı

40. Klinik çalışma sonuçlarının yorumlanması • Bazı çalışmalarda ikincil öneme sahip bir diğer sonlanma noktası daha belirlenebilir • Primer sonlanma noktası • Örn: Baş ağrısının giderilmesi • Sekonder sonlanma noktası • Gastrointestinal yan etki oranı

41. İyi Bir Klinik Çalışma Nasıl Olmalıdır

42. En doğru - En güvenilir çalışma • Randomize olmalı • Çift-kör olmalı • Kontrollü olmalı, güvenilirlik plasebo ile, etkinlik ise benzer etkinliğe sahip bir ilaç ile karşılaştırılmalı • Etkinlik için minimum 40 hasta, mortaliteyi düşürdüğünü göstermek için birkaç bin hasta alınmış olmalı • İstatistiksel analiz net ve anlamlı bir farklılık ortaya koymuş olmalı Eğer elimizdeki klinik çalışma yukarıdaki maddeleri karşılıyorsa o zaman bu çalışmayı hekime sunarken de bu çalışmanın ne kadar değerli bir çalışma olduğunu aktarmalıyız

43. İstatistiksel analiz • p değeri • p değeri iki grup arasındaki karşılaştırmada elde edilen sonuçların anlamlı olup olmadığına karar vermeye yarayan bir istatistiksel değerdir. • p değeri 0.05’den ne kadar küçük ise sonuç o kadar anlamlıdır. 0.05’den büyük olması ise sonucun anlamlı olmadığına işaret eder.

44. Bir Klinik Çalışmayı Hekime Nasıl Aktarmalıyız?

45. Doktora klinik çalışma anlatılırken takip edilecek sıra • Amacı • Dizaynı • Yeri ve ekip liderinin adı • Eğer çalışmanın özel bir adı varsa mutlaka bu belirtilmelidir örneğin: PAIN Çalışması (Parasetamol Aspirin and Ibuprofen New tolerability study) • Tarihi • Yayınlandığı derginin adı • İlacın pozolojisi • Hasta sayısı • Elde edilen sonuç (broşürdeki grafik veya bilgi anlatılır) • “p değeri” • Sonucu ve yorumu

46. Doktora klinik çalışma anlatılırken takip edilecek sıra • Örneğin • Fonksiyonel yorgunluğa bağlı şikayetlerin giderilmesinde aaa ilacının etkinliğinin araştırılması amacıyla, • Çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma dizayn edilmiştir. • Le Gal ve arkadaşlarının • 1996 yılında • Phytotherapy Research dergisinde yayınlanan • Günde 1 kapsül aaa veya plasebo kullanan • 232 hastanın dahil edildiği bu klinik çalışmada; • AAA alan grupta yorgunluk skorunun hem 21.gün hem de 42.gün vizitinde plasebo grubuna göre daha düşük olduğu gösterilmiştir. • Çalışmada yorgunluk skoru için iki grup arasındaki karşılaştırmada p değeri 0.019 olarak bildirilmiştir ki buradan da anlaşılabileceği gibi AAA yorgunluğun giderilmesinde istatistiksel olarak anlamlı derecede üstündür. • Sonuç olarak Le Gal ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışmada AaaKapsül yorgunluğa bağlı şikayetleri azaltarak yorgunluk tedavisindeki etkinliğini kanıtlamıştır.

47. Şimdi siz deneyin… Headache 1988; 28: 471-474 Bernard P. Schachtel ve William R. Thoden Özet: Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bu çalışmada tek doz 400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna bağlı başağrısının dindirilmesinde etkisinin başlangıç süresi araştırıldı. Başağrısının şiddeti görsel analog skala kullanılarak derecelendirildi ve ilaç alınımından 15, 30, 45, 60, 90 ve 120 dakika sonra değerlendirmeler yapıldı. Çalışmaya 18-25 yaş arası 150 hasta dahil edildi. Analjezik etkinliğin değerlendirilmesinde hem ağrının gücü hem de ağrının dindirilmesi ayrı ayrı sorgulandı. İbuprofenin analjezik etkinliğinin 15.dakika başladığı (plaseboya göre p<0.05) ve diğer tüm değerlendirme noktalarında da belirgin analjezik etki gösterdiği (plaseboya göre p<0.05). Çalışmada sonuç olarak aşağıdaki metin bildirildi: “Bu sonuçlar 400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna bağlı başağrısının dindirilmesinde etkisinin kısa sürede başladığını göstermektedir. “

48. Cevap • Örneğin • Kas kontraksiyonuna bağlı baş ağrısının tedavisinde ibuprofenin etkinliğinin araştırılması amacıyla, • Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışma dizayn edilmiştir. • Schachtel ve arkadaşlarının • 1988 yılında • Headache dergisinde yayınlanan • Tek doz 400mg ibuprofen veya plasebo kullanan • 150 hastanın dahil edildiği bu klinik çalışmada; • İbuprofenin analjezik etkinliğinin 15.dakika başladığı ve 2 saat sonra halen bu etkisinin devam ettiği gösterilmiştir. • Çalışmada 15.dakikadan itibaren yapılan tüm değerlendirmelerde p değeri 0.05’den küçüktür. Buradan da anlaşılabileceği gibi tek doz ibuprofen kas kasılmasına bağlı baş ağrısının tedavisinde etkindir. • Sonuç olarak Schachtel ve arkadaşlarının yaptığı bu çalışma tek doz 400mg ibuprofenin kas kontraksiyonuna bağlı başağrısının dindirilmesinde etkisinin kısa sürede başladığını ve 2 saat etkisini koruduğunu göstermektedir