C iblage T hérapeutique en O ncologie ( CTO )

1. CiblageThérapeutique enOncologie(CTO) Apport de la Pharmacologie Clinique et de la Modélisation Formelle au Ciblage Thérapeutique des Agents Anticancéreux

2. L’EquipeThématique 2

3. Projets en cours • Etudes Cliniques • Modélisation : • études cliniques • plus théoriques • Valorisation industrielle

4. Projets en coursEtudes Cliniques • GLOT • LYMPK • COLOGEN • MODEL1 • OCTO

5. COLOGEN :Cancer colorectal métastatique par CPT11 - 5FU • But : • Définir les marqueurs pharmacogénomiques permettant de sélectionner les patients potentiellement bons répondeurs, et adapter les doses pour optimiser le rapport bénéfice / risque • Méthode : • Phase II multicentrique • Détermination avant traitement de DPD et TS pour 5FU, et de UGT1A1 et ABCB1 pour CPT11 • Détermination du schéma posologique

6. COLOGEN :Cancer colorectal métastatique par CPT11 - 5FU Typage TS Profil défavorable : TS 2r/2r - TS 2r/3r Profil favorable : 3r/3r Inéligibilité pour l’étude Typage UGT1A1 Profil favorable : UGT1A1 6/6 et 7/6 Profil défavorable : UGT1A1 7/7 FOLFIRI FORT FOLFIRI STANDARD Traitement libre choix sauf FOLFIRI

7. MODEL1: Vers une gestion rationnelle (« dynamique ») ? • Les processus biologiques et physiopathologiques peuvent être modélisés • Modélisation phénoménologique et non phénoménologique – Modèles de commande • Données expérimentales, données de la littérature • Simulations • L’exemple du doublet Docétaxel – Epirubicine (cancer du sein métastatique)

8. MODEL1:Cancer du sein traité par TXT -Epi- GCSF • But : • Valider en prospectif un nouvel outil d’adaptation de posologies (doses, séquence, G-CSF) utilisant des modèles PK-PD pour densifier la chimiothérapie. • Méthode : • Etablir le modèle reliant dose / PK / Effet cytotoxique / Croissance tumorale / Toxicités • Donner le premier cycle de traitement • A partir des données observées au cours du 1er cycle et du modèle, adapter le schéma posologique

9. MODEL1

10. MODEL1 • Schéma de référence : • TXT 75 mg/m² - Epi 75 - 100 mg/m² toutes les 3 semaines • Pas de G-CSF initialement • Données utilisées pour la modélisation : • Hématopoïèse physiologique (données publiées) • Effets du G-CSF (données de phase I : Lenograstime) • PK TXT / Epi (données publiées) • Effets cytotoxiques TXT / Epi : données de cytotoxicité in vitro (J. Ciccolini, Marseille) • Effets cliniques, toxicité hématologique (données P. Viens / Pharmacia – Pfizer)

11. MODEL1: Schéma de référenceTXT 75 mg/m² - Epi 75 - 100 mg/m² q3w - Sans G-CSF

12. ANC dynamics 4 3 2 1 0 0 10 20 30 40 MODEL1: Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75 mg/m² q2w - Sans G-CSF

13. MODEL1: Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75 mg/m² q2w - Avec G-CSF

14. MODEL1: Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75 mg/m² q2w - Avec G-CSF 5 jrs (simulation sur 2 cycles)

15. MODEL1: Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75 mg/m² q2w - Avec G-CSF 10 jrs (simulation sur 3 cycles)

16. MODEL1 :Optimisation du Schéma intensifié avec G-CSF(Modèle de commande)

17. MODEL1 Conclusions • Le schéma intensifié paraît « faisable » • Il a été possible de construire un modèle de commande ajustant correctement les données • La prescription de G-CSF est nécessaire • 10 jours de G-CSF ne semblent pas supérieurs à 5 • De nouvelles modalités d’administration seraient plus performantes • Une étude de phase I (MODEL 1) est en cours au CHLS

18. Projets en coursModélisation • Estimation de l’incertitude des paramètres d’un modèle PK-PD de population (C. Dartois) • Revue quantitative de la littérature sur la validation des modèles PK-PD de population (C. Dartois) • Modèle K-PD de l’hématotoxicité (D. Testart) • Etude de l’impact de la non-observance sur la toxicité et l’efficacité de la capécitabine (E. Hénin) • Analyse PK-PD de population du CPT-11 (C. Mercier) • Modélisation des chimiothérapies administrées lors de CHIP (E. Cotte)

19. Modèle K-PD de l’hématotoxicitéEx: patients ayant reçu une combinaison Epi –TXT q3w

20. Modèle K-PD de l’hématotoxicitéPourquoi modéliser les (bio)marqueurs • Tester toute une série d’hypothèses sur l’influence de covariables (âges, pathologies, toxicité, phénotype, …) • Quantifier la variabilité inter-patients • Prédire pour d’autres doses, protocoles, patients … • Disposer d’un outil de simulation permettant d’optimiser de futurs protocoles

21. Projets en coursValorisation industrielle • Servier (validation des modèles) • Grunenthal (analogue thalidomide) • OPI (Inolimomab, Anti CD25 GvH) • Sanofi – Aventis (Anti FGF Phase I) • Astra Zeneca (FTI inhibiteur Phase I) • Roche (Observance capecitabine)

22. Encadrement / Enseignement • Master recherche - DEA : • aMIV-AMIT (co-responsabilité dans 2 modules) • BCMO / GFO (co-responsabilité dans 2 modules) • DESS Pharmacocinétique, Paris (Prs Farinotti et Mentré) • DU Pharmacocinétique, Marseille (Pr Iliadis) • UV Pharmacocinétique: Internat Pharmacie, Lyon (Pr Tod) • MSBM Recherche Clinique et Epidémiologie, Saint-Etienne (Pr Mismetti) • INSA section bioinformatique 3-5ème années • IGR cours intensif chimiothérapie : Pharmacologie Clinique

23. Animation de la Recherche • Organisation du symposium (Lyon 13 sept 2004) • New Algorithm Development in the Field of Non-Linear Mixed Effect Models • Organizing Committee PAGE depuis 1992 • Conférence invitée: • P Girard, B. Tranchand, G. Freyer. How can modeling and  simulation improve oncology clinical trial design and dosage? FDA Seminar, Washington DC, April 2003

24. Publications 2003-2004 15 articles publiés + 2 soumis • 3 JCO + 1 soumis • 1 Eur J Cancer • 1 Ann Oncol • 1 Crit Rev Oncol Hematol • 1 Ann Surg Oncol • 2 Clin Oncol • 1 Arch Surg • 3 Bull Cancer • 1 Therapie • 1 Basic Clin Pharmacol Toxicol (In press) • 1 J Pharmacokinet Pharmacodyn (soumis)

25. Principales Collaborations hors EA3738 • Lab de Biochimie Monique Manchon, Marc Guillaumont, Jérôme Guitton, Sabine Cohen • EA643 Jean-Pierre Boissel, Michel Cucherat, Patrice Nony, Sylvie Chabaud • Faculté de Pharmacie de Marseille (EA 2286) Athanassios Iliadis, Dominique Barbolosi, Christophe Meille • CLB, Département de Médecine Catherine Sebban • CAC Antoine Lacassagne (Nice) Gérard Milano • CAC Claudius Regaud (Toulouse) Etienne Chatelut • HCL-Lyon Sud, Service d’Hématologie Bertrand Coiffier, Gilles Salles • UMR 5558 Jean-Pierre Flandrois, Gérard Carret, Pascal Maire

28. TOLERANCE : ETUDE PIVOTALE

29. TOLERANCE HEMATOLOGIQUE

30. Treatment: E 75 mg/m2 and D 75 mg/m2 every 2 weeks, without G-CSF support. Patients: 15 patients (pts) with metastatic breast (MBC) cancer (MBC) and 5 pts with locally advanced breast cancer (LABC) were included. All MBC pts had at least one visceral metastase. Toxicity: 20 pts and 105 cycles were evaluated for toxicity. Grade 3-4 neutropenia: 92 %, febrile neutropenia: 40%, grade 1-2 thrombopenia: 10% with 1 grade 3 thrombopenia. Six early withdrawal (30%) were observed: three pts died(2 of septic shock and 1 of unknown cause) Conclusion: With this dose-dense association of E and D mg/m2 every 2 weeks, a high objective response rate (84%) was achieved, but with serious dose- limiting toxicities. This pilot study is ongoing with E and D 60 mg/m2 every 2 weeks.

31. UN ESSAI D’INTENSIFICATION : Docétaxel 75 mg/m² + Epirubicine 75 mg/m² toutes les 2 semaines, sans G-CSF Abstract number: 115P Annals of Oncology, Vol 11, Suppl.4 October 2000, page 28 Dose-dense docetaxel and epirubicin combination in advanced breast cancer: Preliminary results. Valérie Laurence, Faeza Ben Merabet, Paul H. Cottu, Caroline Cuvier, Marc Espie, Michel Marty

32. Projet MODEL1: Schéma intensifiéTXT 75 mg/m² - Epi 75 mg/m² q2w Avec G-CSF 10 jours simulé sur 2 cycles