MALADIES INFLAMMATOIRES CRYPTOGENETIQUES DE L’INTESTIN (MICI) Bénédicte PIGNEUR

1. MALADIESINFLAMMATOIRESCRYPTOGENETIQUES DE L’INTESTIN(MICI)Bénédicte PIGNEUR

2. Colites et entérites • Inflammation intestinale et / ou colique • Signes : • érythème • Œdème • ulcérations… • Causes • infections (bactéries, parasites, virus) • toxiques (médicaments, …) • radiations • cryptogénétiques (MICI)

3. MICI • Rectocolite hémorragique (RCH) • Maladie de Crohn • Colites indéterminées • Colites microscopiques (lymphocytaire et collagène)

4. MICI : points communs • Inflammation du tube digestif • Signes digestifs +/- s. généraux +/- s. extra-digestifs • Chronique • Cause indéterminée • Prévalence 1/1000 • Diagnostic : ++ endoscopie et biopsies • Traitement : anti-inflammatoires «digestifs» et immuno-modulateurs

5. Les Pistes Physiopathologiques immunologique microflore environnement génétique

6. Immunologie

7. Immunologie From Macpherson AJ and Harris N, Nat Rev Immunol 2004 4:478-485 Pathogens

8. Flore bactérienne Barrière intestinale Système immunitaire intestinal Vaisseau Intestin normal inflammation contrôlée

9. Flore bactérienne Barrière intestinale Système immunitaire intestinal Vaisseau MC inflammation non contrôlée

10. Activation locale du système immunitaire Déséquilibre entre cytokines pro- et anti-inflammatoires Déséquilibre entre cellules effectrices et régulatrices

11. Immunologie • Dysrégulation du système immunitaire muqueux • Production de médiateurs inflammatoires (cytokines et chimiokines) • Recrutement de nouvelles cellules inflammatoires sanguines via la surexpression de molécules d’adhésion • Déséquilibre entre cellules effectrices (voie Th17) et régulatrices Cibles thérapeutiques des IS

12. Génétique

13. Facteurs génétiques • Études chez les jumeaux MZ : taux de concordance 36% (~16%RCH) DZ : taux de concordance 4% • Agrégations familiales : + fréquentes que le hasard • Descendant d’un couple MICI : ~ 30% risque • Risque pour les apparentés au 1er degré = 1-3% • Syndromes génétiques associés : Turner, Hermansky-Pudlak • Maladies ‘dysimmunitaires’ associées : CSP, Pso, SPA

14. Facteurs génétiques • Concept de maladie génétique complexe • Polygénique • Facteurs environnementaux • Études du criblage du génome humain • Localisation de loci de susceptibilité • Études réplicatives

15. Susceptibility loci for inflammatory bowel disease as identified on genome-wide scanning DLG5 (2004) OCTN1&2 (2004) Adapted from Ahmad et al. Gastroenterology 2004 CARD15/NOD-2 (2001)

16. Structure de CARD15/NOD2 et localisation dans la région LRR des 3 principales mutations associées à la maladie de Crohn CARD15/NOD-2 Apoptose activation NFkB oligomérisation Reconnaissance bactérienne

17. CARD15/NOD-2 • Chez les patients atteints de maladie de Crohn la fréquence cumulée de ces mutations est de 29% • 17% des malades doublement mutés vs 0,3% population générale • CARD15/NOD2 (2mutations) MC RR = 20 à 40 • CARD15/NOD2 (1mutation) MC RR = 2 à 3

18. Gènes candidats • TLR4 : polymorphisme • TLR5 • IL-23 R polymorphisme (protecteur) Immunité innée Reconnaissance bactérienne

19. Microflore

20. Pathogénie de la MC immunologie microbiote environnement génétique

21. Rôlede la microflore modèles murins de colite1,2 Rôle du chyme fécale sur la récidive MC3 microbiote Co localisation lésions et concentrations élevées de bactéries4 Ac anti-microorganismes5 3: Rutgeerts. Lancet 1991 1: Ehrhardt. J Immunol 1997 2: Kuhn. Cell 1993 5: Mow. Gastroenterology 2004 4: Elson. Gastroenterology 1995

22. Naissance : tube digestif sterile acquisition d’une microflore «adulte» (2-6 ans) Colonisationespècesbactériennes Environnement & Facteurs hôte Biodiversité Stabilité Fonctions (protection)

23. Colon Bacteroides Eubacterium Clostridium Ruminococcus Bifidobacterium Streptococcus Lactobacillus E. coli non - E. coli coliformes Distribution des bactéries le long du tube digestif Estomac Streptococcus Intestin grêle (ileum) Lactobacillus Streptococcus E. coli Clostridium Bacteroides Eubacterium Veillonella 1014 bactéries (tube digestif) 1013 cellules (corps humain)

24. Fonctions de la microflore fermentation (sucres / protéines) métabolisme des acides biliaires, xénobiotiques… «effet de barrière» : s'oppose à la colonisation de l’intestin par des micro-organismes pathogènes développement des réponses immunitaires immunité innée et adaptative

25. bactéries pathogène pathogène bactéries cellules épithéliales Effet de barrière Occupation des sites exclusion compétitive peptides antimicrobiens BACTERIOCINES DEFENSINES -defensins HD-5,6 ileum (paneth cells) - defensins HBD1 -4 colon (enterocytes) Cathedecidins Wehkamp Cur Opin G 2006 Reg III lectin HIP/PAP (enterocytes) Hooper Science 2006

26. Dysbiose déséquilibre entre bactéries “protectrices” et bactéries “délétères”

27. MICRO-ORGANISME PERSISTANT

28. C Maladie de Crohn - Microflore Infection persistante par un pathogène : résultats discordants A B D A : E.coli B : particules de virus de la rougeole C : Mycobacterium paratuberculosis D : Saccharomyces cerevisiae

29. Facteurs environnementaux

30. Facteurs environnementaux Tabac contraceptifs oraux Appendicectomie amygdalectomie Rougeole (précoce) Vaccination rougeole Absence d’allaitement infections dans l’enfance sédentarité saccharose microparticules réfrigérateurs (bactéries) …/...