1 / 55

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Kişiye Özgü Tedavi

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Kişiye Özgü Tedavi. Prof Dr Ahmet Demirkazık Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı. 15 Nisan 2011 Antalya. Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer: Have We Reached a New Plateau?. Frances A. Shepherd

lynde
Download Presentation

Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Kişiye Özgü Tedavi

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Kişiye Özgü Tedavi Prof Dr Ahmet Demirkazık Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı 15 Nisan 2011 Antalya

  2. Chemotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer:Have We Reached a New Plateau? Frances A. Shepherd Seminars in Oncology 1999;26 (Suppl 4):3-11

  3. Platin-3. jenerasyon kombinasyonu: Üstün olan yok Yakın zamandaki tüm randomize çalışmalarda benzer sonuçlar Cisplatin/paclitaxel 100 Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel 80 Carboplatin/paclitaxel Medyan sağkalım: 8 ay Med PFS: 5 ay 1-yıl sağkalım: %34 RR: %20-30 60 Sağkalım (%) 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 Aylar Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98

  4. Hedef kanser

  5. EGFR Tirozin kinaz inhibitörleri (EGFR TKI): Geçmişten Günümüze 1994 1994 EGFR TKI’ın keşfi • IDEAL (Faz II) –> Gefitinibin 2.-3. basamakta etkinliği • INTACT-1 ve INTACT-2 2002-03 Japonya ve ABD’de gefitinib onayı BR.21 (faz III)Erlotinib ile sağkalım avantajı 2004 ISEL (Faz III)—> Gefitinib ile sağkalım yararı yok Erlotinib’in ABD’de 2.-3. basamakta onaylanması 2005 Gefitinib endikasyon kısıtlaması 2006-07 INTEREST 2. basamakta Gefitinib  Docetaxel 2008 IPASS  EGFR muta (+) hastalarda 1. basamakta gefitinib üstünlüğü 2009 AB’de EGFR muta (+) hastalarda 1. basamakta gefitinibin onaylanması 2011

  6. Kimler erlotinib/gefitinibe cevap verir? • Klinik özellikler • Kadın • Sigara içmemiş/eski hafif içici • Doğu Asya ırkı • Adenokarsinom John T et al. Oncogene 2009; 28: S14

  7. EGFR gen mutasyonları • EGFR’nin ATP bağlanma girintisini etkiler  TK aktivitesi • Prevelans • Kafkas ırkı: % 5-10 • Asyalı: % 20-40 • Sık görüldüğü durumlar: • Kadın • Sigara içmemiş/eski hafif içici • Doğu Asya ırkı • Adenokarsinom • En yaygın ilaca duyarlı mutasyonlar (%85-90) • Ekson 19’da delesyon (del 746-A750) • Ekson 21’de nokta mutasyonu (L858R) Oncogene 2009; 28: S14-S23

  8. IPASS: EGFR mutasyon durumuna göre OSDokusu olan 1/3 hastayı temsil etmekte

  9. IPASS: Sonuç • EGFR mutasyonu EGFR TKI için önemli bir prediktördür • 1. basamak tedavi • EGFR mutasyonu (+): Gefitinib • Wild tip EGFR: Kemoterapi • Gefitinib: İyi tolerasyon, kemoterapiye göre daha üstün hayat kalitesi

  10. Faz II, prospektif, birinci basamak, Asyalı, evre IIIB/IV Gefitinib 68% kadın, %88 hiç içmemiş/eski hafif içici, %91 adenokarsinom Tüm EGFR mutasyonu benzer etkiye sahip değildir Yang CH et al. JCO 2008;26:2745

  11. KHDAK’da diğer mutasyonlar ve önemleri

  12. K-ras Mutasyonu • Kodon 12 & 13 mutasyonu • Sıklık: 20-30% • Sigara içenlerde daha sık (%92, güncel ve eski) • Sigara içmemişlerde: % 15 • Skuamöz hücreli kanserde sık değil • EGFR ve k-ras mutasyonu: Beraber görülmez (ayrı alttipler) • EGFR TKI’lara direnç (negatif prediktör) • Cevap oranı < % 1

  13. B-RAF mutasyonu – V600E • ADENOKARSİNOM • PAPİLLER YAPI • Klinik araştırma sıonuçları Haziran 2011 de ASCO da sunulacak.

  14. EML4-ALK mutant tümör • Sıklık: ≤ %5 • Klinik özellikler • Hiç sigara içmemiş/hafif içici • Adenokarsinom (taşlı yüzük hücreli histoloji) • Genç, erkek • EGFR ve k-ras mutasyonu ile birlikte görülmez: Farklı alttip Shaw et al. JCO 2009; 27: 4247

  15. EML4-ALK: Önemi • Genel populasyonda sık değil • EGFR muta % 10 vs EML4-ALK muta %5 • EGFR mutasyonu ile ilişkili klinik özellikleri olanlarda • EGFR muta % 20-35 vs EML4-ALK muta % 13 • EML4-ALK mutasyonu: EGFR TKI’a direnç • EGFR TKI’ı EGFR mutasyonu ile ilişkili klinik özelliklere bakarak vermemeli. • EML4-ALK rutin olarak test edilmeli mi? • HAYIR. Çünkü EGFR mutasyon sıklığı daha fazla ve beraber bulunmuyorlar. • YAKIN GELECEKTE EVET. ALK hedefli tedaviler rutin kullanıma girince

  16. Crizotinib: ALK inhibitorü • ALK vec-MET inhibisyonu • 250 mg BID, PO • Faz II, ALK (+) KHDAK • N: 82 • Hasta özellikleri • 96% adenoca • 99% hiç sigara içmemiş/hafif içici Bang Y et al. ASCO 2010,

  17. Crizotinib: ALK-pozitif KHDAK’da potansiyel yeni standarttedavi 60 40 20 0 –20 –40 –60 –80 –100 Progresif hastalık Stabilhastalık Teyit edilmiş parsiyel cevap Teyit edilmiştam cevap Tümör boyutunda maksimum değişiklik (%) –30% • Cevap oranı: % 57 • 8. Haftada Hastalık kontrol oranı : % 87 • Olası 6 aylık-PFS: % 72 * Bang Y et al. ASCO 2010, *Partial response patients with 100% change have non-target disease present

  18. Moleküler analiz-bazlı kişiselleştirilmiş tedavi (MADe-IT) Phase 2 trial Taze dondurulmuş, kesilmiş, lazer ile mikrodiseksiyon yapılmış doku mRNA ekspresyon analizi Moleküler analiz ile yönlendirilmiş RR: % 44 Hastalık kontrol oranı: % 88 Med PFS: 6.6 ay Med OS: 13.3 ay Literatür RR: %20-30 Hastalık kontrol oranı: 50-60% Med PFS: 5 ay Med OS: 8 ay Simon et al. JCO 2007; 25:2741

  19. Kemoterapi: Seçim kriteri • Hasta ile ilişkili • Performans durumu • Yaş • Platin kontrendikasyonu: Toksisite bazlı • Yan etki, hasta tercihi • Histoloji • Nonskuamöz: Pemetrexed • Biomarker: Rutin değil • ERCC-1 (Excision Repair Cross Complemetation): Cisplatin • RRM1 (Ribonucleotide reductase M1): Gemcitabine • Thymidylate synthase: Pemetrexed

  20. Tüm KHDAK’lar aynı değil: Farklı alttipler Etyoloji • Sigara içmemiş • Sigara içmiş Histoloji • Adenokarsinom (BAC dahil) • Skuamöz • Diğer Moleküler olarak • EGFR mutant • EGFR wild tip • EML4-ALK mutant • K-ras mutant • EML4-ALK ve k-ras wild

  21. Kişiye Özgü Tedavi Tedavi seçiminde zaten kullanılan 2 faktör • Etyoloji • Histoloji Tedavi seçimini giderek artan önemde belirleyecek 2 faktör • Genetik profil • Biyolojikbelirteçler

  22. Yeni tanı KHDAK • İlk adım: Histolojik alttip • İkinci adım: • Adenoca, kadın, sigara hiç içmemiş/eski hafif içici : EGFR mutasyonu • EGFR muta (-): ALK mutasyonu

  23. Setuksimab – Seçim kriteri Hastanın klinik özellikleri • Kemoterapi + bevacizumab’a uygun olmayan hastalar Biyobelirteç • EGFR eksprese eden tümörler (IHK) • Birlikte verilecek kemoterapi rejimi • Cisplatin/vinorelbine

  24. BMS099: Taksan/carboplatin± Cetuximab *Paclitaxel 225 mg/m2 1. gün veya *Docetaxel 75 mg/m2 1. gün + Carboplatin AUC=6 1. gün 3 haftada bir, 6 küre kadar + Cetuximab 400 mg/m2 1. gün, 1. hafta, ardından 250 mg/m2 haftalık RANDOMİ ZE PD yok Cetuximab progresyona kadar Kemoterapi almamış Evre IIIB or IV KHDAK Paclitaxel 225 mg/m2 1. gün veya Docetaxel 75 mg/m2 1. gün + Carboplatin AUC=6 1. gün 3 haftada bir, 6 küre kadar N: 676 * Taksan seçimi araştırmacıya bağlı 1sonlanım: IRRC’ye göre PFS Lynch et al. JCO 2010; 28: 911

  25. BMS099: Genel Sağkalım 8.38 mo 8.38 mo 9.69 mo Lynch et al. JCO 2010; 28: 911

  26. Faz III: Pemetrexed/Cisplatin vsGemcitabine/Cisplatin Noninferiorite çalışması Önceden karar verilmiş altgrup analizi: Histoloji Scagliotti GV et al J Clin Oncol 26:5343-51, 2008.

  27. Sonuç: Yarar histolojiye bağlı Nonskuamöz Cis+Pem > Cis+Gem Skuamöz Cis+Gem > Cis+Pem Tüm Hastalar OS farkı yok Olası açıklama Pemetrexed, timidilat sentazı (TS) inhibe eder. Yüksek TS: Pemeterexed rezistansı TS düzeyi skuamöz’de adenokarsinoma göre daha yüksek Scagliotti GV et al J Clin Oncol 26:5343-51, 2008.

  28. Kişiye özgü tedavi uygulamasındaki engeller • Yetersiz doku • Mutasyon durumu belirlemede gecikme • Sınırlı sayıda laboratuvar • Hastalık sürecinde EGFR durumunda değişiklik olma olasılığı • Test ve tedavilerin maliyeti

  29. İkinci basamak Tedavi: Seçim kriteri • Seçilmemiş popülasyon: • Docetaxel  Pemetrexed  Erlotinib (etkinlik) • Önceki tedavi: En önemli • Çapraz direnç olmayan tedavi seçilmeli • Histoloji: • Pemetrexed: Skuamöz olmayan • Moleküler faktörler • EGFR mutant: EGFR TKI, 1. basamakta almadıysa • EGFR wild: EGFR TKI bir seçenek

  30. İdame Tedavi: Özet • 1. basamakta yarar görmüşse bevacizumab veya cetuximab ile devam • İdamenin etkisi belirsiz • Bevacizumab veya cetuximab almamışsa, pemetrexed veya erlotinib verilmeli mi? • Kişiselleştirilmiş karar • Yakın izlem de bir seçenek • PS ≥2 olanda yararsız • Seçim kriteri • Pemetrexed: Skuamöz olmayan • Erlotinib: Yarar histoloji & molekülar belirteçten bağımsız • EGFR mutasyon durumu: Erlotinibden sağlanan farklı etkinliğin tek prediktif belirteci

  31. Kötü alışkanlıklardan kaçının

  32. Gefitinib250 mg/gün 1:1 randomizasyon Docetaxel75 mg/m2, 3 haftada bir INTEREST: Faz III Gefitinib vs. docetaxel Sonlanım noktaları • Hastalar • Yaş ≥18 • Hayat beklentisi≥ 8 hafta • Kemoterapi sonrası progresyon veya rekürrens • Docetaxele aday • 1 veya 2 CT rejimi almış(≥1 platinum) • PS 0-2 • Primer • Genel sağkalım • (Tüm hastalarda noninferiorite ve yüksek EGFR gen kopya sayısı olanlarda üstünlük) • Sekonder • PFS • Objektif yanıt oranı • Hayat kalitesi • Hastalıkla ilişkili semptomlar • Güvenlik ve tolerabilite • Eksploratuvar • Biobelirteçler Noninferiorite çalışması JY Douillard et al. JCO 2009 Kim et al. Lancet 2008; 372: 1809

  33. Farklı KHDAK popülasyonlarında EGFR mutasyon oranı * Büyük hücreli karsinom: %11’inde EGFR mutasyonu Clin cancer Res 12 (4 suppl): 4416s NEJM 2009; 361: 958

  34. SATURN Faz III Çalışma: Erlotinib vs Plasebo Stratifikasyon: EGFR IHKC (+ vs - vs bilinmeyen),evre, PS, önceki rejim, sigara öyküsü, bölge Evre IIIb/IV KHDAK, PS 0-1 Platin bazlı 1. basamak tedavi sonrası progresyon yok (N = 889) Erlotinib 150 mg/gün(n = 438) Progresyona kadar tedavi Plasebo (n = 451) • Primer sonlanım: PFS (tüm hastalar ve EGFR IHC-pozitif tümörler) • Sekonder sonlanım: OS (tüm hastalar ve EGFR IHC-pozitif tümörler), güvenlik, TTP, biobelirteç analizi, hayat kalitesi • Plasebo kolundakilerin yalnız %21’i progresyon sonrası erlotinib almış. Cappuzzo F, et al. Lancet 2010, 11: 521

  35. SATURN: Sonuçlar • Erlotinib ile PFS tararı: Histoloji, cinsiyet, ırk ve sigara öyküsünden bağımsız • − Adenokarsinom: HR 0.60 • − Skuamöz: HR 0.76 Cappuzzo F, et al. Lancet 2010, 11: 521

  36. SATURN Faz III: EGFR mutasyonlu hastalarda PFS’de belirgin iyileşme Med PFS: 44.6 vs 13 hafta • EGFR mutasyon durumu: Erlotinibin farklı etkinliğini gösteren tek anlamlı prediktif faktör (etkileşim P < .001) Cappuzzo F, et al. ASCO 2009. Abstract 8001, Brugger W, et al. ASCO 2009. Abstract 8020.

  37. ATLAS Faz III Çalışma: İleri evre KHDAK’da Bev sonrası Bev ± Erlotinib idamesi Primer sonlanım: PFS Sekonder sonlanım: OS, güvenlik, biobelirteç analizi Çalışma erken sonlandırılmış, PFS’de iyileşme sonlanım noktasına ulaşıldığı için Progresyonu olmayanlar randomize ediliyor Stratifikasyon: Cinsiyet, sigara öyküsü, ECOG PS (0 vs ≥1), kemoterapi rejimi Bevacizumab 15 mg/kg + Erlotinib 150 mg (n = 370) Tedavi almamışevre IIIB or IV KHDAK (N = 1160) 4 kür 1. basamak platin bazlı kemoterapi*+ bevacizumab Progresyon (n = 743) Bevacizumab 15 mg/kg + Plasebo (n = 373) Miller VA, et al. ASCO 2009. Abstract LBA8002.

  38. Standartlar Cevap: %7-10 Med. PFS: 2-3 ay Med OS: 8 ay • Docetaxel • Destek tedaviden, vinorelbine ve ifosfamid’den iyi • Pemetrexed • Erlotinib • Benzer yarar • Pemetrexed ve erlotinib ile daha az toksisite

  39. PFS: EGFR mutasyon durumuna göre EGFR mutasyonu (+) Gefitinib daha iyi EGFR wild tip Docetaxel ile daha iyi olma eğilimi JY Douillard et al. JCO 2009

  40. JY Douillard et al. JCO 2009

  41. Faz III E4599: Bevacizumab Paclitaxel 200 mg/m2 + carboplatin AUC 6 mg/mL/min (PC) q3wk x 6 (progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite yoksa) Çaprazlama izni yok 1. basamakEvre IIIB (malign effüzyonlu),Evre IV veya rekürren KHADK (N = 878) Bevacizumab 15 mg/kg + PC q3wk (BV/PC) × 6(progresyon yoksa veya kabul edilemez toksisite yoksa) BV 15 mg/kg q3wk progresyona veya ciddi toksisiteye kadar • Dışlanma kriterleri • Skuamöz hücreli karsinom • Hemoptizi • SSS metastazı • Hemorajik diatez veya koagülapati öyküsü • Terapötik antikoagülasyon • Majör cerrahi (<28 gün) • Kontrolsüz hipertansiyon • Sonlanım • Primer: Genel sağkalım • Sekonder: Cevap oranı • PFS Toksisite Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542.

  42. Bevacizumab sağkalımı uzatır • Medyan sağkalımda uzama • 12.3 ay vs 10.3 ay (HR:0.79, 95% CI 0.67-0.92) • Adenokarsinom: 14.2 ay vs 10.3 ay (HR: 0.69) • Cevap oranında artış (% 35 vs. %15) • Uzamış progresyonsuz sağkalım (6.2 ay vs. 4.5 ay) Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542.

  43. AVAiL: Cisplatin/Gemcitabine ± Bevacizumab Cis/Gemcitabine Maks: 6 kür RANDOMİ ZE Kemoterapi almamış İleri evre KHDAK Non-skuamöz Beyin met yok Santral tümör değil Cis/Gemcitabine, maks. 6 kür + Bevacizumab 7.5 mg/kg Kür aralığı: 3 hafta PD yok İdame Beva 7.5 mg/kg 3 haftada bir Cis/Gemcitabine, maks. 6 kür + Bevacizumab 15 mg/kg Kür aralığı: 3 hafta İdame Beva 15 mg/kg 3 haftada bir PD yok N: 1043 1sonlanım: PFS Protokolde belirtilmiş bevacizumaba çaprazlama yok Progresyon sonrası anjiogenez inhibitörü alan: <%1 Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227 Reck M et al. Ann Oncol 2010; 29: 1804

  44. AVAiL: Progresyonsuz sağkalımda uzama Tedaviye bağlı ölümlerde artış yok RR 20% 34% 30% Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227

  45. AVAiL: Genel sağkalımda anlamlı yarar yok (sekonder sonlanım) Reck M et al. JCO 2009; 27: 1227

  46. Tedavi edilmiş beyin metastazlarında kabul edilebilir güvenlik PASSPORT çalışması • Faz II, tedavi edilmiş beyin metastazı • Grad ≥ 2 SSS kanama olan hasta yok ATLAS çalışması • Faz III, birinci-idame basamak • Tedavi edilmiş beyin metastazı, perifer lokalizasyonlu skuamöz karsinomlu hastalar da dahil edilmiş • Kemo + beva  beva ± erlotinib • Güvenlik problemi yok Socinski et al. JCO 2009; 27: 5255 Aketley et al: JCO 2008; A8043

  47. Faz IV güvenlik çalışmaları: SAIL & ARIES Artmış toksisite yok: • Beyin metastazı • ECOG PS >1 • Yaş ≥ 70y • Antikoagülan veya antiagregan tedavi alan • Santral yerleşimli tümör • Tümör kavitasyonu Fischbach et al. JCO 2009; 27: A8040 Crino etla J Clin Oncol 2009; 27: A8043

More Related