Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides

1. Maladies héréditaires liées au métabolisme des phospholipides et des sphingolipides SFEIMA Avril 2011

2. Structure des phospholipides et des sphingolipides Tête hydrophile Queues hydrophobes Biosynthèse : principalement au niveau du RE mais également au niveau de La membrane mitochondriale et du golgi Catabolisme : au niveau du lysosome

3. Rôle des PL et SPL en physiologie • Structural • Membranes cellulaires • Myéline • Métabolisme énergétique • Signalisation (Ac. Archidonique, Endocannabinoïdes, PGN, LTN..) • Inflammation • Apopotose • Régulation du métabolisme (Acylation) • Reconnaissance cellulaire • Transport membranaire et autophagy

4. Maladies de surcharge lysosomales b-galactosidase Galactose GM1 Céramide Glucose GalNac Ac. Sialique b-hexosaminidase A GM2 Céramide Globoside Ganglioside- neuraminidase Céramide Céramide GM3 b-hexosaminidase A et B Céramide b-galactosidase SO4 Céramide Céramide Arylsufatase a-galactosidase SO4 b-glucosidase Céramide Gluco cérébroside Céramide Céramide Choline-P Sphingomyéline sphingomyélinase Choline-P

5. O CH2-O- C- CH2-OH O O CH2-O- C- O -C-O-CH2 CH2-O- C- CH2-O- C- CH-OH O3P-O-CH2 CH2-O- C- CH2-O- C- O O HO-CH2 O O CH2-O-P-O-CH2 NH3 CH2 CH2-O- C- O CH2-O- C- OH CH2-O-P-O-CH2 O OH Phosphatidylethnolamine Phosphatidylcholine CH3 CH3 CH3 N+ CH2 O COO- H3N+ CH2-O- C- CH O CH2-O- C- CH2-O-P-O-CH2 O OH DHAP O O NADH AcetylCoA Acyl transférase CH2-O- C- AcetylCoA Acyl transférase CH2-O- C- CH-OH CH2-O- C- O3P-O-CH2 O3P-O-CH2 O Lysophosphatidic acid ATP 3-Phosphoglycerol Phosphatidic acid Glycérol Phosphatidate Phosphatase Diacylglycérol Acyltransférase Diacylglycerol Phosphatidylcholine synthase Triacylglycerol Phosphatidylsérine synthase Phosphatidylsérine Décarboxylase Phosphatidylserine

6. LIPIN1 : Phosphatidate phosphatase Biochimie LIPIN1 code pour l’enzyme Phasphatidate phosphatase enzyme Mg-dépendante Acide phosphatidic (Phosphatidate) : - Lipide de signalisation intracellulaire - Précursseur des triglycérides et phospholipides Localisation nucléaire et membranaire - Régulation de la biosynthèse des PL et TG ; lipogénèse et les lipoprotéines - Amplificateur de l’action des PPARa et de son coactivateur PGC-1a

7. LIPIN1 : Phosphatidate phosphatase • Clinique : • Maladie autosomique récessive • Rhabdomyolyse et myoglobinurie avant 5 ans (fièvre, anésthésie, jeûne…),   CPK • Myopathies induites par les statines • 29 patients avec rhabdomyolyse : 17 (59%) avec mutation LIPIN1 • Physiopathologie • importante expression de LIPIN1 dans le muscle, PL plasma normal • Différentes hypothèses : • - Déficit en oxydation des AG (Rôle des TG) • - Baisse de l’activité des PPARa

8. PLA2G6 : Phospholipase A2b PLA2G6 Acyltransférase Phospholipase A2b CoA-SH signalisation: Arachidonate Phosphoinositol Acétyl-CoA Remodelage des membranes

9. PLA2G6 : Phospholipase A2b Biochimie PLA2G6 code pour iPLA2b enzyme PLA groupe 4, calcium dépendante, Libération des AG libres à partir des phospholipides et lysoPL membranaires : - Rôle dans la signalisation intracellulaire : arachidonate, eicosanoïdes - Rôle dans les processus inflammatoires - Rôle dans l’apopotose

10. PLA2G6 : Phospholipase A2b • Clinique • Autosomique récessive • -INAD : Infantile neuroaxonal dystrophy (avant 5 ans) : • retard PM, Hypotonie, tetraparésie, atrophie cérébelleuse, atrophie optique, nystagmus, strabisme, Corps sphéroides, accumulation du fer dans globus pllidus et sub. Grise • NAD atypique forme juvénile (2 à 18 ans) • Dystonie-parkinson dopa-sensible : • absence de sphéroïdes, corps de Lewy, a-Syn, dépôts de fer inconstants, troubles psychiatriques : rigidité, dystonie, parkinson, • Physipathologie • Homéostasie et turnover des PL : accumulation anormale des PL : sphéroides • Interaction avec la calmoduline, altération des voies de signalisation

11. PLA2G6 : Phospholipase A2b (A) Brain MRI of patients A, B1, and B2. (B) SPECT of patient B1. Frontotemporal lobar atrophy was evident in all 3 patients. Patient A showed iron accumulation in the substantia nigra and striatum on T2-weighted image of MRI Yoshino,Neurology. 2010

12. O O CH2-O- C- CH2-O- C- CH2-O- C- O O O O CH2-O- C- -CH2-O-P-O-CH2 HO-P-O O O-P-O-CH2 OH OH OH O CH2-O- C- O O Cytosine CH2-O- C- O-P-O- O O-P-O-CH2 Ribose O OH OH CH2-O- C- CH2-O- C- OH O O HO-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2 OH TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase Phosphatidate GP synthase Phosphatidate cytidyltransférase Phspatidic acid Phosphatidyl glycerophosphate Citydyldiphosphate diacylglyderol Phosphatase O CO - O O O CO P CH CH2 CH2 O. CH2 Cardiolipine synthase H C O. H CH2 Phosphatidyl Glycerol O. O CH2 CH CO CH2 O P O - CO O Cardiolipin Tafazzine

13. TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase • Biochimie • Cardiolipine : • lipide de la membrane mitochondriale, associé aux complexes impliqués dans la synthèse de l’ATP (ATP Synthase, cyt oxydase, NADH DHase). • MLCT-1: • Assure la structure symétrique et la résonance électronique de la cardiolipine • Source de protons • Neutralisation des charges négatives pendant le transfert des électrons

14. TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase • CliniqueChromosome X récessive • Syndrome de Barth : Déficit énergétique, débute en général dans l’enfance. • - Retard staturo-pondéral • - Cardiomyopathie (dilatation biventriculaire) • - Faiblesse musculaire • - Neutropénie • Association fréquente avec acidurie 3-methylglutaconique et hypocholestérolémie • Il existe des formes atténuées voir asymptomatiques. • Physiopathologie • Asymétrie de la CL et perte de la résonance électronique = déficit de synthèse ATP • Acide méthylglutaconique proviendrait de la fuite mitochondriale de la leucine?

15. TAZ : Monolysocardiolipine acyltransférase

16. OH HO-CH2-CH-CH NH3+ OH OH HO-CH2-CH-CH HN-C- CH3-CH-COO- + NH3+ -CH2-COO- NH3+ Alanine Glycine OH Galactose Glucose O-CH2-CH-CH HN-C- OH OH 1-Deoxy-methylsphinganine O 1-Deoxy-sphinganine CH3-CH-CH CH2-CH NH3+ NH3+ Sulfatides Faty acid hydroxylase OH Galactose O-CH2-CH-CH CoA CoA CoA HN-C- AcétylCoA 2-hydroxyacétylCoA O Céramide galactosyl transférase Dihydrocéramide Synthase Désaturase HO-CH2-CH-COO- Sérine palmitoyl transférase NH3+ + Palmitoyl CoA L-Serine CoA-SH AcetylCoA CoA-SH D-Erythrosphingosine O Céramide glucosyl transférase Ceramide OH Glucose O-CH2-CH-CH HN-C- O Glucosyl céramide Lactosylcéramide synthase Lactosylceramide GM3 synthase OH O-CH2-CH-CH Galactose Glucose HN-C- NAcNeu O GM3

17. SPTLC1 et 2 : Sérine palmitoyltransférase • Biochimie • SPT enzyme constitué de 2 S/U (SPTLC1 associé à SPTLC 2 ou 3). • Synthèse de novo des sphingolipides • Rôle • constituants des Mb, • développement, • signalisation Clinique : Autosomique dominante. Neuropathie axonale périphérique débutant à l’âge adulte. Perte de la sensibilité à la douleur et la température. - Neuropathie sensitive héréditaire type 1 - Neuropathie autonome type 1 Déficit sensitif distal, avec des atteinte variable des nerfs moteurs (légère faiblesse musculaire). Les atteintes neurologiques sont compliquées par des infections sévères, (ostéomyélite)

18. SPTLC1 et 2 : Sérine palmitoyltransférase • Physiopathologie • Mutations sur les s/u 1 ou 2, responsables de la perte de la spécificité de substrat. • La glycine et alanine sont utilisés à la place de la sérine. • Formation et accumulation de sphingolipides neurotoxiques (DSBs): • 1-déoxysphingosine • 1-déoxyméthylsphingosine • Les DSBs interfèrent avec la formation des neurites sur des cellules in vitro.

19. FA2H : Faty acid 2-hydroxylase Biochimie La biosynthèse de novo du céramide à partir de la sphingosine nécessite un acide gras hydroxylé par FA2H. Le céramide précurseur du galactosyl céramide et sulfatides = constituants importants de la myéline. Clinique: maladie autosomique récessive Début progressif dans l’enfance, mais également à l’âge adulte - Leucodystrophie, dystonie, paraparésie spastique (SPG35) - NBIA :neurodégénération avec dépôts de fer (globus pallidus) Ataxie, dystonie, dysmétrie, quadriplégie spastique avec signes pyramidaux. Nystagmus et strabisme acquis sont constants. Atrophie cérébelleuse. Pas de neuropathie périphérique.

20. FA2H : Faty acid 2-hydroxylase Kruer et al; Ann Neurol. 2010

21. FA2H : Faty acid 2-hydroxylase Physiopathologie Défaut de synthèse de la myéline, apoptose (voie des céramides) Présence d’homologie avec le domaine de la cytochrome B5-heme binding protein Expliquerait les dépôts de fer.

22. GM3 synthase : Lactosylcéramide a2,3 silayltransférase Biochimie GM3 synthase enzyme ubiquitaire fortement exprimée dans le SNC Synthèse du ganglioside GM3 précurseur des gangliosides complexes (GM, GD et GT), Constituants importants des membranes, rôle dans la signalisation (lipid raft). Clinique Autosomic récessive (1 seule publication avec 2 familles Amishes) Début dans les premiers jours de la vie (2 semaines – 3 mois). - Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome Crises d’épilepsie toniques et cloniques, difficile à contrôler par chimio. stagnation et régression psychomotrice. Atrophie cérébrale diffuse