Transmission du VIH

1. Transmission du VIH CHU Saint Louis Paris Mécanismes virologiques Moyens de prévention 27 Mars 2009 Dr Constance Delaugerre

2. Infection du tractus génital féminin • Site de réplication active • Production locale de virus dans les fluides cervico-vaginaux • Virus plasmatique d’origine transsudative

3. Femme infectée par le VIH : Réservoir viral génital Cervix Lamina propria Zone de transformation LT CD4+ Canal cervical Cavité vaginale Ly. T CD4 MΦ Cell. dendritique

4. Au total ; Études histologiques montrent : (i) la distribution du VIH au sein de la muqueuse cervicale est limitée à la partie endocervicale de la zone de transformation du col utérin (ii) les cellules infectées sont principalement des mono-macrophages, plus rarement des lymphocytes (iii) les mono-macrophages infectés sont des cellules activées, produisant du TNFα et participant à la transcription du VIH. Pomerantz et al 1988 ; Nuovo et al 1993

5. Stade de la maladie Grossesse Contraception orale Traitement ARV Ectopie cervicale Cervicite MST Facteurs locaux Facteurs généraux Facteurs modulant la réplication génitale R É S U L T A N T E Réservoir génital

6. Sécrétions cervico-vaginales • Fluide contaminant : rapports pénio-vaginaux et buccogénitaux • 2 origines : • Sanguine :+++ si saignement, ulcérations, muqueuse lésée • Génitale : production locale Cervix • Compartimentalisation • Variants génétiquement différents • Charge virale corrélée mais plus faible au niveau génitale/plasma • Persistance ARN chez des femmes contrôlés, passage des ARV différents • Persistance de cellules infectés

7. Compartimentalisation de la production virale génitale 30 femmes asymptomatiques non traitées SCV Plasma Réplication virale génitale . Associée à la production virale systémique Cellules infectés génitales proviennent du sang et de la muqueuse Compartiment génital ≠ Compartiment systémique Andréoletti et al. J Infect Dis 2003; 188:549-54

8. Hypothèse de la « compartimentalisation » du réservoir cervicovaginal en VIH Tractus génital féminin Défenses non immunes et immunes Sous l’influence de nombreux cofacteurs de modulation locale Réponse immunitaire spécifique contre le VIH « Compartimentalisation » . Relative autonomie / compartiment systémique . Génétique . Phénotypique . Production virale

9. Infection du tractus génital masculin • Distribution du VIH étagée le long des voies uro-génitales • Fluide corporel infectieux : rapports pénio-vaginaux, pénio-anaux, et buccogénitaux • Liquide pré-éjaculatoire monocyte/macrophage infecté, risque dans les rapports buccogénitaux sans éjaculation • Sperme • 2 Sources différentes • Transport passif du plasma (corrélation entre charges virales plasmatique et séminale) • Existence compartiment génital autonome (variants distincts et charge virale locale plus élevée)

10. Présence du VIH dans le sperme CELLULES GERMINALES IMMATURESCELLULES EPITHELIALES VIRUS SPERMATOZOIDES CELLULES T MACROPHAGES Latence virale LIQUIDE SEMINAL ARN VIH (Fibrilles amyloïdes) Münch et al 2007 CELLULES RONDESADN proviral : PCR-ADN Leucocytes (Cellules T - Macrophages)

11. Dec 2007 • Mise en évidence d’un facteur présent dans le sperme favorisant l’infectiosité des particules virales. • Les protéines (SEVI) s’auto-assemblent en réseau qui trappent les virus et facilitent leur entrée dans les cellules (monocytes, lymphocytes, CDC, epithéliales) • Modèle non reproduit in vitro dans nos systèmes de culture virale : donc, la quantification de l’ARN VIH dans les particules virales présentes dans le sperme ne reflète pas tout à fait l’infectiosité du sperme. • Les réseaux de fibrilles SEVI peuvent rendre infectieuses quelques particules virales, en nombre inférieur au seuil de détection des techniques moléculaires utilisées.

12. Lymphocytes T CD4 Stade de la maladie Multiples partenaires Traitement ARV Urétrite/gonorrhée Ulcération Circoncision Facteurs locaux Facteurs généraux Facteurs modulant la réplication génitale R É S U L T A N T E Réservoir génital

13. Production virale génitale

14. Risque selon l’exposition… • Rapport sexuel insertif, le partenaire est exposé que pendant le rapport sexuel, court • Rapport sexuel réceptif vaginal ou anal, le partenaire s’expose pendant et après le rapport, le sperme reste en contact prolongé avec la muqueuse

15. Porte d’entrée du virus • Tractus génitale féminin • Col utérin+++ • Tractus génital masculin • Muqueuse de l’urèthre surtout si inflammation • Muqueuse du gland et prépuce (MST+++) sauf si circoncision (kératinisation) • Muqueuse ano-rectale • Surface réceptrice importante et fragilité intrinsèque • Densité de cellules cibles • Capacité rétentionnelle importante

16. Passage transmuqueux et dissémination virale • Le virus doit contourner les défenses non spécifiques de la barrière muqueuse • Lésion pré-existante ou brèche • Transport à travers l’épithélium par des cellules spécialisées (CL, CDC) • Infection des cellules cibles muqueuses

17. Hypothèse sur les mécanismes de passage du VIH à travers une muqueuse monostratifiée • Endocol • Muqueuse rectale • Muqueuse uréthrale

18. Epithélium malpighien • Exocol • Muqueuse vaginale • Muqueuse préputiale et balanopostale Hypothèse sur les mécanismes de passage du VIH à travers une muqueuse pluristratifiée

19. Risque de transmission • Rapport pénio-vaginal • Couples stables : 1/1000 actes • Homme->femme :+++ • Femme-> homme:+ • Prostitués-clients: 3,1 à 5,6/1000 actes (MST+++) • Rapports pénio-anaux • Réceptif non protégé : 5 à 30/1000 (fragilité muqueuse rectale) • Insertif non protégé : 0,6/1000 • Rapports oro-génitaux • Risque faible, bucco-génitaux réceptifs • +++ : cocaïne, lésions buccales

20. Les primo-infections sont-elles dues • Aux patients chroniquement infectés en échec ? • Aux patients chroniquement infectés non traités ? • Aux patients chroniquement infectés non dépistés ? • Aux patients en primo-infection dépistés ou non ?

21. % 1996-2006: 1416 patients au moment de la primo-infection 1996-1998, n=156 12 1999-2000, n=249 2001-2002, n=299 10 2003-2004, n=327 8 2005-2006, n=385 6 4 2 Résistance to at least one ARV Stabilité de la fréquence de virus résistants en France Depuis 1992, la base hospitalière française VIH (FHDH) inclut entre 50 et 60% des patients VIH suivis dans les hôpitaux Français. La base de données inclut des données de 101 000 patients entre 1 Janvier 1992 et 30 Juin 2006 avec une médiane de suivi de 60 mois. Figure 1:Pourcentage de patients traités par c-ART dans la base hospitalière française VIH (FHDH) Figure 2:Pourcentage de patients traités par c-ART depuis au moins 6 mois avec une cv < 500 copies/ml Chaix ML et al. IHWDR, Los Barbados, 2007

22. % 600 3TC INTI 500 INNTI 400 IP 300 Ensemble 200 100 0 1996 2000 2004 2008 1998 2002 2006 0 Année 1999 2001 2003 2005 2007 2009 Année Vers moins de nouveaux cas de résistance aux ARV Nombre de nouveaux cas de résistance CV < 50 c/ml • Étude canadienne de suivi longitudinal 1996-2007 100 80 60 40 20 Réduction drastique de la fréquence des nouveaux cas de résistance aux ARV Augmentation linéaire du % de patients sous traitement ARV avec une CV < 50 c/ml Lima V, CROI 2008, Abs. 895

23. Evolution de la prise en charge thérapeutique des patients en primo-infection en France Cohorte PRIMO ANRS

24.  Cluster 45,1-45,3 99 99 U1 U2 U3 45.1b U4 U5 U6 U6 U7 U8 U9 Cluster 46,1-46,2 100  99 Cluster 47,1-47,3 99  100 54V, 82T, 84V, 90M 99  99 54V, 82T, 84V, 90M 100 54V, 82T, 84V, 90M W Cluster 48,1-48,4 U10 U11 U12  U13a, 13b 100 U14 U15 99 Cluster 49,1-49,2 100 Cluster 50,1-50,8 0,01 • Patients avec séroconversion < 6 mois, inclus dans la cohorte du Québec et 2 laboratoires référents de Montréal (1997-2005) [n =593] • Patients potentiellement transmetteurs = patients chroniquement infectés (> 6 mois après séroconversion), traités (n = 660) ou non (n = 135) La moitié des primo infections (PI) [293/593] était regroupée en 75 clusters de transmissions. Les autres 300 PI étaient non reliées (séquences uniques) Brenner B, Roger M, Routy JP. JID 2007;195:951-9

25. 75 PI IC-naïfs IC-traités 50 25 0 17 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 14 Taille des clusters des primo-infections et des infections chroniques * ** Nombre d’infections Taille du cluster * 49 % des transmissions groupées de PI ont 2 à 4 cas d’infections par cluster ** 51 % des autres clusters de PI ont entre 5 et 17 cas d’infections par cluster Les infections chroniques ne donnent que rarement (3,2 %) des clusters de 3,1 cas en moyenne. Clusters entre infection chronique et PI sont rares : 6,2 % des IC naïfs et 4,8 % des IC traités PI = primo-infection ; IC = infection chronique Brenner B, Roger M, Routy JP. JID 2007;195:951-9

26. Résultats : transmissions groupées et non groupées • Les transmissions d’infection VIH sont dues • dans la moitié des cas (49 %) à un contact avec un patient présentant une infection récente • dans 15 % des cas à un contact avec un patient chroniquement infecté non traité • dans 12 % des cas à un contact avec un patient chroniquement infecté traité • L’intervalle de transmission moyen au sein des clusters était de 15,2 ± 9,5 mois • Les cas de transmission groupés et non groupés ne présentaient pas de différences en termes de : • charge virale • âge • mode de transmission • nombre de partenaires sexuels Brenner B, Roger M, Routy JP. JID 2007;195:951-9

27. L’expérience Française • Multicentrique: 1547 patients inclus depuis 1996 (Cohorte ANRS PRIMO CO06, Groupe AC11 Résistance) • < 6 mois suivant la contamination • Cohorte PRIMO • De 1996-oct 2007: 899 patients inclus • Sexe : 83% hommes – 17% femmes • Age à la contamination : 34 ans • Lieu de naissance : 7% africains • 87% patients ont présenté une primo-infection symptomatique • Délais médians • Entre la contamination et l’inclusion : 47 jours • Entre le début de la primo-infection symptomatique et l’inclusion : 30 jours

28. Analyse des »clusters » de contamination 2005-2006 (n=383 virus) 78/383 (20%) patients impliqués dans 30 « clusters de contamination » comprenant de 2 à 6 patients Nombre de clusters Nombre de patients par cluster

29. Analyse des   »clusters » en fonction de l’origine géographique Vrai notion de « cluster » géographique non limité à la région parisienne (28/78 patients, 36%)

30. Analyse des  »clusters» en fonction du groupe à risque 72/78 patients sont homo-bisexuels 29% (72/251) des patients homosexuels sont impliqués dans des « clusters » vs 6% (6/94) des patients hétérosexuels

31. Les stratégies de la prévention de la transmission sexuelle du VIH • L’abstinence • Les barrières physiques • Les préservatifs masculins • Les préservatifs féminins L’AMP à risque viral • La circoncision • Le traitement des autres infections sexuellement transmissibles (IST) • Le traitement antirétroviral • HAART • Traitement pré-exposition et post-exposition • Le traitement local: les microbicides • Le vaccin

32. le meilleur …de IAC 2008 3 Impact de la circoncision masculine • 3 essais randomisés ont montré que la CM permet de réduire de 60 % le risque d'acquisition du VIH chez les hommes circoncis • L'OMS recommande que la CM soit mise en place rapidement dans les pays où la prévalence de l'infection à VIH est élevée et où le taux de circoncision est élevé Essai RR (IC 95 %) 0,41 (0,24-0,69) Afrique du Sud Kenya 0,41 (0,24-0,70) Ouganda 0,43 (0,25-0,75) 0,42 (0,34;0,57) Ensemble 0,3 0,4 0,5 1 1,5 Weiss et al., AIDS 2008

33. Modélisations de l'impact d'une politique de généralisation de la circoncision masculine le meilleur …de IAC 2008 La généralisation de la circoncision masculine réduira la prévalence de l'infection à VIH chez les femmes et chez les hommes non circoncis Modélisation ONUSIDA(1) Modélisation Afrique du Sudsur 30 ans (2) % Hommes 5 %20 % 35 %50 % 70 % 90 % Femmes Taux de CM 80 800 000 1,275 million 60 600 000 0,930 million 40 400 000 0,566 million 20 200 000 0 0 90 %CM Hommescirconcis Femmes Hommes non circoncis Population générale 75 %CM 60 %CM % d'infections VIH évitées sur les 10 premières années Infections VIH évitées (1) N. Lohse, IAC 2008, Abs. TUAC0303 ; (2) J. Fieno, IAC 2008, Abs. MOPE0542

34. Suivi prolongé sur la base du volontariat le meilleur …de IAC 2008 6 Suivi à 42 mois des hommes inclus dans l'essai de circoncision de Kisumu, Kenya Incidence séroconversion VIH (%) 10 Circoncis Témoins 8 Incidence : circoncis : 2,7 % vs témoins : 8 %RR = 0,35 [0,21 ; 0,56] 6 2 784 randomisés 4 1 739 éligibles au suivi post-essai 2 0 1 545 (89 %) ont accepté 767circoncis 778témoins 1 491 (97 %)restent dans l'étude R.C. Bailey, IAC 2008, Abs. THAC0501

35. Circoncision : mécanismes • Protection des hommes exposés au VIH lors des rapports insertifs • Diminution de la surface de la muqueuse réceptive • Disparition des cellules cibles préputiales et des microlésions • Kératinisation de la muqueuse malpighienne du gland (augmente l’étanchéité) • Meilleure hygiène post-coïtale • Diminution des IST

36. Les IST augmentent la charge virale VIH dans le liquide séminal • La charge virale séminale est X par 8 en cas d’ISTCohen et al, Lancet, 1997 • La charge virale séminale est : 4 lors du tt antibiotique d’une ISTDyer et al, JID, 1998 • Une uréthrite asymptomatique est un facteur de risque indépendant de la présence de virus dans le spermeWinter et al, STI 1999 • L’impact de la prise en charge des ITS en population sur le taux de séroconversion au VIH varie d’un effet nul à une réduction de 40% de séroconversion Wawer et al, Lancet, 1999; Grosskurth et al, lancet 1995

37. Le traitement pré exposition • Principales caractéristiques • Absence de toxicité • Facilité de prise • Prix abordable • Sélection d’un faible niveau de résistance • Voie d’administration • générale : doit diffuser dans les compartiments, être peu toxique, et ne pas sélectionner de résistance si infection • locale (femme uniquement) : demi-vie longue, concentration locale, pas toxicité locale • ARV : TDF, FTC, NVP • Modèles animaux • Essais en cours (Afrique, Thaïlande, Boston, San Francisco, Atlanta)

38. 100 Prévention de la transmission rectale du SHIV chez des macaques par prophylaxie pré-exposition intermittente par TDF/FTC administrée per os le - 22 h et +2 h HR = 16,7 p = 0,006 meilleur - 3 j et +2 h HR = 15,4 p = 0,008 …de CROI 2009 75 - 7 j et +2 h HR = 9,3 p = 0,003 Macaques non-infectés (%) 50 + 2 h et + 26 h HR = 4 p = 0,03 - 2 h et + 22 h HR = 4,1 p = 0,02 25 Témoins non traités (n = 32) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 Nombre d’expositions par voie rectale 9 Prévention transmission SHIV (versus témoins) Schémas d’administration Garcia-Lerma G, CROI 2009, Abs. 47

39. 100 Prévention de la transmission vaginale du SHIV chez des macaques par un gel contenant TDF et/ou FTC le meilleur Pas de gel (n = 2) …de CROI 2009 75 Gel placebo (n = 9) Gel FTC/TDF (n = 6) Protection (%) 50 Gel à 1 % TDF (n = 6) 25 p < 0,001 Test Log-Rank 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Nombre de challenges 10 Efficacité complète d’un gel à 1 % de TDF avec ou sans FTC dans ce modèle simien d’infection par voie sexuelle Dobard C, CROI 2009, Abs. 46

40. Les stratégies actuelles de prévention de la transmission sexuelle du VIH utilisées dans les pays industrialisés (France) • Dépistage +++ (plupart des séroconversions sont secondaires à des rapports avec des sujets qui ignorent leur séropositivité) • Les préservatifs masculins • L’AMP à risque viral • Le dépistage et le traitement des ITS

41. Les stratégies actuelles de prévention de la transmission sexuelle du VIH utilisées dans les pays du Sud • Le dépistage • Les préservatifs masculins et féminins • La circoncision dans les pays de forte endémie • Le dépistage et le traitement des IST • Le traitement antirétroviral systématique?

42. A lire