Cardiopatia ischemica

1. Cardiopatia ischemica

2. Situazione di sofferenza tissutale determinata da un apporto di ossigeno inadeguato Ischemia Situazione patologica caratterizzata da un disturbo della funzione cardiaca dovuto ad uno squilibrio tra richiesta ed apporto di O2. La gravità e la durata dell’ischemia determinano la reversibilità o meno del danno miocardico. Cardiopatia Ischemica • Ischemia provocata da ridotto aporto di O2: • Malattia aterosclerotica delle arterie coronariche, che, riducendo il lume vasale, riduce anche il flusso sanguigno e quindi l’apporto di O2 • Grave stato anemico • Ischemia provocata da ridotto aporto di O2: • Ipertrofia ventricolare sinistra conseguente a stenosi aortica o a ipertensione arteriosa

3. Fisiopatologia Ischemia Miocardica Compressione Extravascolare Autoregolazione Resistenze Coronariche Fatt. Umorali Fatt. Metabolici Fatt. Nervosi Flusso Coronarico Durata Diastole Frequenza Cardiaca Offerta Domanda Contrattilità Tensione parietale

4. Circoli collaterali Frequenza cardiaca Spasmo Richieste di ossigeno Apporto di ossigeno Flusso coronarico Durata diastole Contrattilità FC Tensione parietale P Ao diast.  P Ao- PTDVS PtdVs Pressione sistolica Volume VSinx Autoregolaz. locale Ischemia Dolore Acidosi lattica  ST Contrattilità

5. Rilevanza clinica della cardiopatia ischemica • In Italia, • Malattie Cardiovascolari come più importante causa di morte: 44.7% morti totali • Infarto miocardico acuto causa del 7.4% morti totali e del 26% delle morti nella fascia d'età dai 25 ai 64 anni • 160.000 nuovi eventi coronarici acuti/anno • Negli USA • circa 1.5 milioni di pazienti all’anno con infarto acuto • Nonostante la mortalità sia calata del 30% negli ultimi 10 anni, è ancora causa di morte in circa 1/3 dei pazienti • Circa il 50% delle morti, nella prima ora, per tachiaritmia, generalmente, fibrillazione ventricolare

6. Cardiopatia Ischemica: Manifestazioni Cliniche • Angina Pectoris • Ischemia miocardica transitoria e reversibile • Infarto Miocardico • Ischemia miocardica persistente fino alla necrosi (morte) di tessuto miocardico • Morte Improvvisa • Aritmie ipercinetiche ventricolari fatali (F.V.) • Ischemia Miocardica Silente • Ischemia in assenza di sintomi • Cardiomiopatia ischemica

7. Classificazione dell'angina pectoris • Angina Stabile • Da sforzo, indotta con carichi lavorativi costanti, senza modificazioni significative della sintomatologia negli ultimi mesi • Angina Instabile • Di recente insorgenza (< 1 mese) • Ingravescente: Riduzione soglia ischemica, aggravamento (intensità/ durata) episodi anginosi • A riposo

8. Angina instabile • Definizione: • Storia di angina pectoris • A riposo • Di recente insorgenza • Peggioramento di una preesistente angina • Recidiva a breve distanza di un infarto acuto • Esclusione (ECG, enzimi) di un infarto acuto • Significato prognostico • Rischio intermedio tra quello dell’angina stabile e l’infarto miocardico acuto • Incidenza di infarto acuto del 2% - 15% • Sindromi ischemiche acute • Angina instabile - infarto non Q - infarto Q

9. Patogenesi dell’Angina Instabile • Rispetto all’angina stabile, gli episodi ischemici sono più frequentemente causati da ridotto apporto di O2 • Meccanismi • Recente progressione della severità ed estensione della coronaropatia generalmente per rottura o fissurazione di una placca aterosclerotica • Aggregazione piastrinica • Trombosi • Trombo bianco (piastrinico) nell’angina instabile • Trombo rosso (fibrina e g. rossi) nell’IMA • Costrizione vasi coronarici

10. Angina Stabile Ulcerazione, rottura placca Trombosi parietale Angina Instabile Emboli/ AggregatiPiastrinici TrombosiOcclusiva Morte Improvvisa Cardiomiopatia Ischemica Infarto Miocardico 'Connettivizzazione' stenosi Progressione sintomi

11. Angina Pectoris Classificazione ?? Stabile Instabile Primitiva Secondaria Da sforzo A riposo

12. Angina Pectoris Localizzazione Retrosternale Epigastrico Alla mandibola Alla base del collo Irradiazione Braccio sinistro Spalle Durata <20’ Responsiva ai nitrati Nausea e vomito Sudorazione algida Dispnea Sensazione di mancamento Sintomi associati

13. Le caratteristiche del dolore rimangono invariate per almeno due mesi Angina Stabile Caratteristiche • Compare per sforzi e forti emozioni • Durata < 10’ • Sensazione di peso retrosternale e soffocamento • Si irradia alla base del collo, alla mandibola, alla faccia ulnare del braccio sinistro o ad entrambe le braccia • Regredisce rapidamente con il riposo o con l’assunzione di nitrati sulinguali Diagnosi differnziale • Disturbi motilità esofagea • Ulcera gastrica • Colica biliare • Embolia polmonare

14. Identificazione ed eliminazione fattori di rischio • Possibile rivascolarizzazione • Terapia farmacologica Terapia Terapia farmacologica • Nitroderivati:producono vasodilatazione. Determinano remissione della sintomatologia in pochi minuti se soministrati per via sl. Per via transdermica (cerotti a lento rilascio) possono essere usat a scopo preventivo. Effetti collaterli: cefalea, ipotensione ortostetica. • Beta-bloccanti: riducono la richiesta di O2 da parte del miocardio. Provocano: - Riduzione Fc - Riduzione PA - Riduzione della contrattilità Effetti collaterali: bradicardia, broncocostrizione, mascheramento di ipoglicemia da insulina, impotenza. • Calcio antagonisti:provocano vasodilatazione periferica e delle coronarie. Provocano: - Riduzione della richiesta di O2 - Riduzione PA - Riduzione della contrattilità Effetti collaterali: cefalea, edemi declivi, bradicardia, azione inotropa negativa

15. se non viene trattata porta inevitabilemente ad infarto del miocardio o a morte improvvisa aritmica Angina instabile • Angina di recente insorgenza (< 2 mesi, con frequenza quasi giornaliera) • Angina progressivamente ingravescente • Angina a riposo o indotta anche da minima attività • Angina post-infartuale Patogenesi • Teoria della placca infiammatoria Esami diagnostici e terapia • Come nell’angina stabile

16. Scandinavian Simvastatin Survival (4S) Study • Pazienti • 4444 con IM o angina • Colesterolemia: 212 - 309 mg% • Trigliceridemia < 200 mg% • Randomizzazione • Placebo o simvastatina,20 mg/d • Follow up • 5.4 anni • Risultati con simvastatina • colesterolemia totale e LDL • mortalità totale e CV, • reinfarto e necessità di rivascolarizzazione (Lancet 1994;344:1383)

17. Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myocardial Infarction in Patients with Average Cholesterol (CARE Study) • 4159 pazienti infartuati • Colesterolema < 240 mg% (media, 209+17 mg%) Death or reinfarction CABG or PTCA 15 25 Placebo 20 Placebo 10 15 Incidence (%) 10 Pravastatin 5 RR= -24% p=0.003 RR= -27% p< 0.001 Pravastatin 5 0 0 0 1 2 3 4 5 0 1 2 3 4 5 Years Years (Sacks et al., NEJM 1996;335:1001) • Raccomandazioni del National Cholesterol Education panel, 1995: • Pazienti infartuati con LDL-C > 130 mg% dopo un mese di dieta • Inizio terapia ipocolesterolemizzante fino a LDL-C < 100 mg%

18. Prevention of Cardiovascular Events and Death with Pravastatinin Patients with CAD and a Broad Range of Initial Cholesterol Levels • 9014 pazienti con CAD • storia di IMA o angina instabile • Colesterolemia, 155-271 mg% • Randomizzazione • pravastatina (40 mg/d) / placebo • Risultati con pravastatina vs placebo • ò22% mortalità totale, p<.001 • ò29% infarto acuto, p<.001 • ò24% morte cardiaca o reIMA • ò19% ictus, p=0.048 • ò20% BPAC o PTCA, p<.001 • Effetti simili in tutti i sottogruppi, inclusi pz con colesterolemia < 213 mg% e LDL-C < 135 mg% Mortality from coronary artery disease 10 Placebo Cumulative risk (%) 5 Pravastatin Risk reduction, 24% p<0.001 0 0 1 2 3 4 5 6 7 Years after randomization • “La terapia ipolipemizzante è virtualmente indicata in tutti pazienti con CAD” (LIPID Study Group, NEJM 1998;339:1349)

19. The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) • 9297 high-risk patients (> 55 years) • History of coronary artery disease, stroke, peripheral vascular disease or diabetes plus at least one CV risk factor • Patients excluded if they had CHF, LVEF <0.40, were taking an ACE-I or vit. E, had uncontrolled HBP, overt nephropathy, AMI or stroke within 4 ws (HOPE Investigators, NEJM 2000; 342:145)

20. Meccanismo d'Azione dei Nitrati nel Trattamento e Profilassi degli Episodi Ischemici Cardiaci • Vasodilatazione diretta non endotelio dipendente • > effetto dilatatore su vasi venosi • Riduzione ritorno venoso: •  volume VSinx/  PTDVS:  MVO2 • Vasodilatazione arteriosa:  postcarico:  MVO2 • Vasodilatazione coronarica • Rilascio muscolatura liscia a livello di stenosi eccentriche •  vasocostrizione causata da disfunzione endoteliale • dilatazione circoli collaterali •  Apporto di O2 ad aree ischemiche •  Flusso subendocardico/ subepicardico • Dilatazione circoli collaterali/ < PTDVS

21. Circoli collaterali Frequenza cardiaca Spasmo Richieste di ossigeno Apporto di ossigeno Flusso coronarico Durata diastole Contrattilità FC Tensione parietale P Ao diast.  P Ao- PTDVS PtdVs Pressione sistolica Volume VSinx Autoregolaz. locale Ischemia Dolore Acidosi lattica  ST Contrattilità

22. Meccanismo d’Azione dei Nitrati • Profarmaci • Sostanza attiva: ossido nitrico (NO) • Attivazione guanilato ciclasi • Conversione GTP  GMPciclico • Tuttora controverso il meccanismo di liberazione di ossido nitrico dai nitrati • Ruolo dei gruppi sulfidrilici ridotti • Substrati essenziali ? • Cofattori ?

23. -ONO2 -ONO2 -ONO2 Nitroglicerina Meccanismo d’azione dei Nitrati Membrana Citoplasma Dilatatori fisiologici (EDRF..) GTP NO Guanilato ciclasi Isosorbide Dinitrato Nitrosotioli -SH GMPc NO2 Cisteina Kinasi Isosorbide mononitrato -SH  Ca++ Mononitrato R-ONO2 -ONO2 Vasodilatazione

24. Effetti dell’Ossido Nitrico • Vasodilatazione • Inibizione proliferazione cellule muscolari lisce

25. Effetti Favorevoli dei Nitrati sul Rimodellamento e la Disfunzione Vsinx Postinfartuale Nitrati / NO endoteliale Vasodilatazione  Pre- e Postcarico  Stress miocardico  MVO2  Ipertrofia VSinx  Rimodellamento VSinx  Degenerazione miocardica

26. Effetti sulla Mortalità a Breve Termine della Somministrazione Precoce di Nitrati nell’Infarto Miocardico Acuto Nitrates Control 11 small iv trials 190/1505 232/1500 (12.6%) (15.5%) 9 small oral trials 76/998 91/960 (7.6%) (9.5%) GISSI-3 N vs control 332/4731 341/4729 (7.0%) (7.2%) N+CEI vs CEI 285/4722 312/4713 (6.0%) (6.6%) ISIS-4 N vs control 1085/14519 1146/14503 (7.5%) (7.9%) N+CEI vs CEI 1044/14499 1044/14529 5.5% Risk reduction; 2p=0.03 (7.2%) (7.2%) ALL TRIALS 3012/40974 3166/40934 (7.35%) (7.73%) 0,75 1 1,25 0,50

27. Preparazioni di nitrati Via di somministrazione Dose Inizio azione Durata d’azione Sublinguale Nitroglicerina 0.3-0.6 mg 2-5 min 10-30 min Isosorbide dinitrato 5 mg 5-15 min 1-2 ore Spray di nitroglicerina 0.4 mg 2-5 min 10-30 min Orale Isosorbide dinitrato 20-40 mg 30 min 2-6 ore Isosorbide 5-mononitrato 20-40 mg 30 min 2-6 ore Isosorbide 5-mononitrato 50-80 mg 30 min 6-12 ore (SR) Transdermica (cerotto) Nitroglicerina 5-40 mg 30 min 4-(24) ore Isosorbide dinitrato

28. Effetti indesiderati dei nitrati • Cefalea • Arrossamento (flushing) • Ipotensione • Talvolata con reazione vasovagale • Severa, prolungata (> 24 ore) e potenzialmente pericolosa in associazione con il sildenafil (controindicazione assoluta!) • Ipossiemia (dopo dosi elevate) • Mancata vasocostrizione in aree con ipossia alveolare • Metaemoglobinemia (molto rara)

29. Tolleranza ai nitrati • Perdita dell’effetto emodinamico ed antianginoso durante terapia prolungata • Non dovuta a fattori farmacocinetici • Persistenza di simili concentrazioni plasmatiche dopo terapia cronica • Presente a livello vascolare ma non con altri effetti • Espansione del volume plasmatico • Tolleranza allo sforzo • Peggioramento dopo sospensione (“zero hour effect”)

30. Possibili Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati • Biotrasformazione dei nitrati • Deplezione gruppi sulfidrilici • Attivazione neuroumorale • Risposte sistemiche (sistemi simpatico e RAA) • Risposte locali (endotelina) • Espansione volume vascolare • Produzione di radicali liberi • Altri • Ridotta captazione cellulare dei nitrati • Ridotta sensibilità alla guanilato ciclasi • Aumento dell’attività fosfodiesterasica

31. Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ruolo Incerto della Deplezione dei Gruppi Sulfidrilici • Tolleranza dovuta a deplezione di gruppi -SH ridotti, necessari per la conversione dei nitrati a NO • In vitro, la somministrazione di gruppi -SH non previene lo sviluppo di tolleranza (JCP 1987;9:445) • In vivo, la tolleranza non è associata a deplezione di gruppi -SH (Circ Res 1994;74:115) • La somministrazione di gruppi -SH non solo può ripristinare la risposta ai nitrati in caso di tolleranza, ma può anche potenziarne l’effetto in sua assenza(Circulation 1983, 1986; JPET 1988) • Possibile meccanismo indipendente dalla tolleranza

32. Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Ipotesi Neuroumorale • Attivazione riflessa di meccanismi vasocostrittori in grado di antagonizzare gli effetti dei nitrati • Ruolo incerto dell’attivazione dei sistemi simpatoadrenergico e renina angiotensina • Mancato incremento / aumento solo transitorio dopo somministrazione di nitrati • Effetti degli ACE inibitori sulla tolleranza generalmente non significativi • Possibile intervento di fattori locali • Endotelina • Anioni superossido

33. Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Espansione del Volume Plasmatico • Espansione del volume plasmatico durante somministrazioni prolungate di nitrati • Possibili cause: • Ritenzione idrico-salina a livello renale • Equilibrio tra pressione idrostatica ed oncotica a livello capillare • Conseguenze: • Neutralizzazione degli effetti dei nitrati sul precarico • Significato incerto: • La somministrazione di diuretici non previene lo sviluppo di tolleranza

34. Meccanismi di Sviluppo di Tolleranza ai Nitrati:Produzione di Radicali LIberi • Sviluppo di tolleranza associato alla produzione di radicali superossido ed antagonizzato da antiossidanti • Angiotensina II ed endotelina come possibili mediatori attraverso la formazione di radicali liberi • Effetto inibente della N-acetilcisteina mediato dalla sua azione antiossidante anziché dai gruppi -SH • Effetto inibente dell’idralazina mediato dal blocco di ossidasi legate alla membrana

35. Vantaggi e Limiti della Somministrazione Intermittente di Nitrati • La somministrazione intermittente di nitrati, con mantenimento di un intervallo libero di almeno 6-12 ore, si è dimostrata come l’unico metodo in grado di prevenire lo sviluppo di tolleranza • Possibilità di fenomeni di rimbalzo dopo sospensione dei nitrati: • Episodi di angina a riposo / infarto acuto • Peggioramento della tolleranza allo sforzo (“zero-hour effect”) • Aumentata sensibilità agli agenti vasocostrittori dopo terapia con nitrati

36. Beta Bloccanti • Meccanismo d'azione • Inibizione competitiva effetti delle catecolamine sui beta recettori miocardici • Ridotta risposta cardiaca a stim. adrenergica • < frequenza e contrattilità cardiache soprattutto durante sforzo e stress: < MVO2 • Indicazioni • Angina stabile ed instabile (la maggior parte degli episodi anginosi è dovuta ad incremento del consumo miocardico di ossigeno ed è scatenata da sforzo, stress...) • Postinfarto (< eventi ischemici e mortalità) • Tachiaritmie sopraventricolari • Ipertensione arteriosa • Insufficienza cardiaca (II-III classe NYHA)

37. Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (I) • Cardioselettività (es. metoprololo, atenololo, bisoprololo...) • Minori effetti collaterali extracardiaci (bronchi, vasi) • Attività simpaticomimetica intrinseca (es. oxprenololo, acebutololo, pindololo) • < bradicardia, < broncospasmo, vasodilatazione • Liposolubilità (es.metoprololo) / Idrosolubilità (es. atenololo) • Metabolismo epatico (effetto primo passggio) i liposolubili • Eliminazione urinaria (gli idrosolubili) • Effetti sul sistema nervoso (?)

38. Caratteristiche Differenziali dei Beta Bloccanti (II) • Azioni associate • Antiaritmica per rallentamento ripolarizzazione (Sotalolo) • Vasodilatatrice periferica • Alfa1 antagonista (labetalolo, carvedilolo) • Beta2 agonista (celiprololo) • Diretta (bucindololo) • Antiossidante (carvedilolo) • Farmacocinetica • Lunga durata d'azione (nadololo) • Breve durata d'azione (esmololo)

39. Effetti Collaterali dei Beta Bloccanti • Cardiaci • Bradicardia • Blocchi seno-atriali ed atrio-ventricolari • Effetto inotropo negativo • Astenia • Broncospasmo • Vascolari • Sindrome di Raunaud • Peggioramento arteriopatia periferica • Sistema nervoso centrale • Depressione mentale • Incubi notturni • Impotenza • (Psicosi) • Gastrointestinali (nausea, diarrea o stipsi) • Metabolici • Ipoglicemia in diabetici (< glicogenolisi / assenza di sintomi da stimolazione simpatica) • Rash cutanei • Sindrome da sospensione improvvisa

40. Beta Bloccanti nella Cardiopatia Ischemica • Indicazioni • Angina pectoris da sforzo (o stabile o secondaria) • Angina instabile L'incremento del consumo miocardico di O2 è responsabile delgli episodi anginosi • ? Angina di Prinzmetal (a riposo, da spasmo) ? • Controindicazioni • Bradicardia, blocchi AV , insufficienza cardiaca acuta • Bronchite asmatica (broncospasmo) • Arteriopatia periferica (ischemia, gangrena arti inf.) • Diabete in terapia insulinica

41. Calcioantagonisti • Meccanismo d'Azione • Blocco ingresso del calcio all'interno della cellula • Riduzione frequenza cardiaca e conduzione AV • Riduzione contrattilità miocardica • Vasodilatazione coronarica (rilascio spasmo) • Vasodilatazione periferica Calo PA • Implicazioni fisiopatologiche • In numerosi episodi anginosi uno spasmo coronarico contribuisce a determinare ischemia • L'effetto bradicardizzante, inotropo negativo e vasodilatatore periferico riducono il MVO2

42. Effetti dei Principali Calcioantagonisti in Vivo Diidropiridinici Verapamil Diltiazem Freq. Cardiaca (=)    Contrattilità (=)    Conduzione AV =   Vasodilatazione   

43. Impiego della Nifedipina nei Pazienti con Cardiopatia Ischemica (Braunwald: Heart Disease, 1997; pag. 1310) • Controindicata • Ipotensione arteriosa (PAS < 100 mmHg) • Stenosi aortica • Angina instabile con frequenza cardiaca medio-elevata (es. > 70/min) non in trattamento beta bloccante (possibilità di tachicardia riflessa) • Indicata (di prima scelta) • Angina variante (di Prinzmetal) • Bradicardia, blocco AV, malattia del nodo del seno • In associazione alla terapia beta bloccante