Le dépistage néonatal

1. Le dépistage néonatal Dr K. Braun

2. But du dépistage

3. Principe = • rechercher de façon systématique, • chez tous les nouveau-nés de la population générale ou d'une population à risque, • une pathologie de révélation précoce, avant que celle-ci entraîne des séquelles irréversibles.

4. Dépistage : définition

5. Détecter une maladie de manière précoce, avant qu'elle ne se manifeste cliniquement • Test chez des sujets asymptomatiques pour les classer en 2 groupes : • les personnes à haut risque de développer la maladie • les personnes à bas risque de développer la maladie • Traitement précoce avant les signes cliniques afin de modifier le cours de la maladie

6. Caractéristiques d’une pathologie dépistée • non prévisible • non exceptionnelle • fréquence de la maladie dans la population considérée = au moins 1/10.000 à 1/20.000 naissances • diagnostic clinique impossible ou difficile dans les premiers mois de vie • gravité de la maladie en l'absence de dépistage et de traitement préventif et survenue de séquelles irréversibles • disponibilité d'une thérapeutique efficace lorsqu'elle est précocement appliquée

7. Caractéristiques techniques de la méthode de diagnostic biologique utilisée pour le dépistage • prélèvement simple et non agressif chez l'enfant • expédition facile des échantillons • technique de dépistage simple, facilement reproductible sur de grandes séries • rapidité d'obtention du résultat

8. Notion de « Rentabilité » • méthode de dépistage peu coûteuse, permettant une rentabilité à l'échelle nationale, en termes de d'économie de dépenses de santé Acceptabilité du dépistage • Le dépistage doit pouvoir être accepté par la population à laquelle il s'adresse, en termes de contraintes et d'efficacité Ainsi, ce dépistage doit-il se montrer suffisamment sensible ( peu de faux négatifs) et doit être faible et suffisamment spécifique (peu de faux positifs)

10. Caractéristiques d’un test de dépistage • Détecter les vrais positifs • Limiter les faux négatifs • Parfois au prix de faux positifs …. • Sensibilité excellente • Spécificité satisfaisante • VPP souvent faible

11. Dépistage ≠ test diagnostique • Dans le cas du dépistage, le patient est asymptomatique • son risque d’avoir la maladie est faible • Dans le cas de l’épreuve diagnostique, le patient présente des symptômes ou des signes • Son risque d’avoir la maladie est élevé

12. Toute maladie ne peut bénéficier d’un dépistage systématique Critères de Wilson OMS 1968

13. Critères d’un dépistage néonatal systématique Les critères de wilson

14. Critères de Wilson • Pertinence: La maladie doit être un problème important de santé • Evolution naturelle : L’histoire naturelle de la maladie doit être bien connue et comprise • Traitabilité : On doit disposer d’un traitement efficace, généralement admis •  Identification : La maladie doit être reconnue à un stade pré-symptomatique • Disponibilité des moyens: La confirmation du dépistage par des méthodes de certitude doit être obligatoire

15. Méthode de détection : Il faut organiser le diagnostic et le traitement des malades • Le dépistage doit être accompagné d’un protocole thérapeutique précis • Acceptabilité : Il doit être accepté de la population • Coût-bénéfice : Le rapport économique coût-bénéfice doit être apprécié • Continuité : La pérennité du programme doit être assurée

16. Consensus de La Sapinière (canada) 1989 • Critères d’un dépistage néonatal systématique • En y associant • La nécessité d’avoir une méthode fiable de dépistage comportant peu de faux-positifs et de faux-négatifs : sensibilité et spécificité • La nécessité d’une information suffisante des familles • Une confidentialité des résultats individuels • En insistant sur le fait que tout dépistage doit entraîner un réel bénéfice pour le nouveau-né lui-même

17. En pratique, en france

18. Organisation • confiée à une association nationale, l’Association Française pour le Dépistage et la Prévention des Handicaps de l’Enfant (AFDPHE) • 23 associations régionales comprenant: • Services de maternité • Laboratoires où sont réalisés les analyses • Médecins pour la PEC spécifique

19. Organisation • Test de guthrie: prélèvement de sang à chaque bébé à J3 soit après 72 heures de vie • Postez le jour même au secrétariat de l’association régionale • Envoi par ce secrétariat dans les divers laboratoire

21. Aspect « légal » • Consentement explicite des parents non nécessaire dans une action de santé publique mais nécessité de les éduquer et de l’informer de leur libre-choix et des conséquences possibles de leur refus éventuel • Cas particulier de la mucoviscidose où l’accord des parents doit être récupérer pour réaliser l’étude génétique (cf dia suivante) • En pratique, quasi 100 % de nouveau-nés dépistés en France

22. Si test suspect • Transmission des résultats par le laboratoire au secrétariat de l’association régionale • Contact du médecin référent • Rappel de la famille par ce médecin • Consultation spécialisée le plus souvent dans l’hôpital le plus proche voire au CHU

23. Le dépistage néonatal actuel en France • 1972 : PCU • 1978 : Hypothyroïdie congénitale (HC) • 1985 : Drépanocytose dans les DROM et COM • 1995 en métropole (dépistage ciblé) • 1995 : Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) • 2002 : Mucoviscidose

24. 40 ans de dépistage néonatal • Toute personne naît en France depuis 40 ans a bénéficié de ce dépistage • Soit 35 millions de personnes c’est-à-dire plus de la moitié de la population

25. La phénylcétonurie • Déficit en phénylalanine hydroxylase (PAH) • Maladie héréditaire du métabolisme, de transmission autosomique récessive • Métabolisme normal: PROTEINES INCORPORATION DANS PROTEINE PHENYLALANINE TYROSINE NEUROTRANSMETTEURS PAH (phenylalanine hydroxylase)

26. Chez l'enfant non dépisté et donc non traité dans la période néonatale, l'hyperphénylalaninémie entraîne • encéphalopathie progressive sévère peu spécifique • une hypopigmentation (enfants blonds aux yeux bleus) • des signes digestifs au cours des premiers mois • une microcéphalie, des convulsions, un eczéma et une odeur caractéristique de "nichée de souris". A ce stade, le traitement est totalement inefficace • Si hyperphénylalaninémie > 4mg/dl = dosage plasmatique de phénylalanine et de tyrosine sur la chromatographie des acides aminés sanguins, sous régime normoprotidique

27. Traitement: • régime hypoprotidique pauvre en phénylalanine (< 350 mg/j) maintenu durant toute la période de maturation cérébrale (5 à 10 ans) • Régime à reprendre durant les grossesses afin d’éviter embryo-foetopathie

28. PCU • Connaissance physiologique : Bonne • Fréquence théorique :1/15000 • Gravité : retard mental • Tt : régime • Repérage présymptomatique :Oui • Marqueur : PHE • Efficacité-utilité :100 % • Prise en charge : J10 • Avenir des malades : normal

30. L’hypothyroïdie congénitale • Diagnostique clinique possible vers 3 mois • La majorité des signes cliniques sont tardifs: cassure de la courbe de taille en général après la période néonatale. • En l'absence de traitement précoce, l'évolution se fait vers un retard mental sévère irréversible associé à un nanisme, une constipation et une diminution du métabolisme.

31. Les étiologies • Dysgénésies thyroïdiennes (80%) : soit ectopie thyroïdienne, soit athyréose • Enzymopathies héréditaires de l'hormonosynthèse thyroïdienne (15%) transmises selon un mode autosomique récessif • Causes exceptionnelles : a/ causes centrales par déficit en TSH (pan-hypopituitarime) b/ résistance périphérique aux hormones thyroïdiennes ; c/ déficit en TBG d/Hypothyroïdie transitoire, en général d'origine maternelle (carence en iode ou traitement par anti-thyroïdiens de synthèse durant la grossesse)

32. La méthode de dépistage • Dosage de la TSH cf forme periphériques prépondérantes • Le taux normal de TSH est < 25 mU/ml • Confirmation diagnostique: dosage FT3, FT4, TSH, scintigraphie thyroïdienne, échographie thyroïdienne

33. Le traitement préventif des enfants dépistés • Débuté en moyenne vers 10 jours • Hormones thyroïdiennes = L-thyroxine (8 à 15 µg/kg/j) • Adaptation ultérieure des doses en fonction des résultats de T4 et de TSH ainsi que de la courbe de croissance • Traitement à vie

34. Hypothyroïdie congénitale • Connaissance physiologique :Bonne • Fréquence théorique :1/4000 • Gravité :retard mental • Tt :L thyroxine • Repérage présymptomatique :Oui • Marqueur :TSH • Efficacité-utilité :100 % • Prise en charge :J11 • Avenir des malades :normal

36. L’hyperplasie congénitale des surrénales • Déficit enzymatique touchant la biosynthèse stéroïdienne • Essentiellement: déficit en 21-hydroxylase. • Les mutations du gène retentissent à la fois sur la synthèse des minéralocorticoïdes et sur celle des glucocorticoïdes. • Le déficit en cortisol détermine, par feed-back, une hypersecrétion foetale d'ACTH ACTH cortisol

37. Cholestérol progestérone aldosterone 17hydroxyprgestérone cortisol androstenedione testostérone

38. L’hyperplasie congénitale des surrénales • In utero, • Accumulation de testostérone: hyperpigmentation scrotale chez les garçons, virilisation des organes génitaux externes chez la fille • A la naissance, • déficit combiné en aldostérone et en cortisol susceptible d'entraîner une déshydratation par perte de sel, avec un risque de collapsus et de décés parfois très rapide, souvent après le retour de l'enfant au domicile. • En l'absence de dépistage néonatal, ce sont les garçons les plus exposés car la virilisation des OGE des filles conduit rapidement au diagnostic.

39. B- Le mode de dépistage • Le dosage de la 17OH progestérone est la technique utilisée. • valeur normale < 60 nmol/l. • La prématurité induit de nombreux faux positifs par immaturité enzymatique. • Conduite à tenir en fonction des résultats: • Enfant à terme (> 37SA): seuil = 50 nmol/l • 17OHP entre 50 et 80 nmol/l: contrôle macrométhode • 17OHP > 80 nmol/l: faire venir l’enfant au CHU pour bilan en hdj • Enfant né entre 32 et 37 SA: seuil = 60 nmol/l • 17 OHP entre 60 et 120 nmol/l: Demander un buvard de contrôle à J15 • 17 OHP > 120 nmol/l : avis sprécialisé, macrométhode au prochain bilan le plus souvent • Enfant né < 32SA : • Contact avec le pédaitre référent de l’enfant • Buvard de contrôle 5 jours avnt le transfert de l’enfant

40. Le traitement préventif des enfants dépistés • Compenser les déficits hormonaux: • en aldostérone par du 9alpha-fludrocortisol • en cortisol par de l'hydrocortisone • Traitement à vie • Une prise en charge chirurgicale de la malformation des organes génitaux externe est souvent nécessaire chez les filles

41. Hyperplasie congénitale des surrénales • Connaissance physiologique :Bonne • Fréquence théorique :1/12 000 • Gravité :décès • Tt : cortisone, fludrocortisone, sel • Repérage présymptomatique :Oui • Marqueur :17 OH Progestérone • Efficacité-utilité :100 % • Prise en charge :J8 • Avenir des malades :normal sauf l’ambiguité sexuelle prénatale des filles

43. La mucoviscidose • Maladie génétique avec atteinte pulmonaire + pancréas exocrine • Transmission autosomique récessive • Anomalie de la protéine CFTR impliquée dans le transport du chlore à la membrane apicale des cellules • Défaut de fonctionnement de CFTR entraîne une viscosité excessive des sécrétion • Signe clinique: ileusméconial, mais le plus souvent signe tardif (toux, stagnation pondérale, infections respiratoires répétées…)

44. Mucoviscidose • Connaissance physiologique : Bonne mais… • Fréquence théorique : 1/2 500 • Gravité : décès < 35 ans mais… • Tt : important et contraignant ralentit mais ne guérit pas • Repérage présymptomatique :Oui • Marqueur :TIR + BM • Efficacité-utilité :< 100 % • Prise en charge :J30 • Avenir des malades :amélioration de la survie

45. Algorithme

46. La drépanocytose • Anomalie de structure de l’hémoglobine • Maladie génétique de transmission autosomique récessive • Normalement: HbA (α2ß2) • Dépanocytose: HbS avec anomalie de la chaine ß  dans une forme desoxygénée, agrégats d’Hb dans le GR  obstruction des micro-vaisseaux + destruction des GR (hémolyse)

47. Drépanocytose • Connaissance physiologique :Bonne • Fréquence théorique :1/4 000 • Gravité :décès < 5 ans par infection • Tt :prévention des infections • Repérage présymptomatique :Oui • Marqueur :Hb S • Efficacité-utilité :100 % • Prise en charge :J30 • Avenir des malades :mortalité = 0

48. Population « à risque » • Si les deux parents ou leurs familles sont originaires d'un pays où la fréquence de la drépanocytose est importante, comme notammentLes DOM : Antilles, Guyane, Réunion ;Tous les pays d'Afrique Noire, Cap Vert ; L'Amérique du Sud (Brésil); L'Inde ;L'Océan Indien : Madagascar, Ile Maurice, Comores ;L'Afrique du Nord : Algérie, Tunisie, Maroc ;Le Pourtour méditerranéen : Italie du Sud, Sicile, Grèce, Turquie;Le Moyen Orient : Liban, Yémen, Arabie Saoudite, Oman ; • Si l'un des parents est originaire d'un des pays précédents et l'autre d'un pays d'Asie. • Si la mère est à risque mais le père n'est pas connu : "celui-ci est peut-être à risque". • Si l'un des parents a connaissance de l'existence d'une anomalie de l'hémoglobine chez lui ou dans sa famille.

50. Les questions que pose ce dépistage • Ciblage ou non ciblage ? • Partout ou dans quelques régions ? • Nombre élevé de patients • Dépistage génétique • Nombre élevé d’Hétérozygotes • Le coût du dépistage