La terapia farmacologica nelle neuropatie canalicolari

2. La terapia farmacologica nelle neuropatie canalicolari Luigi Messuri S.C. ORTOPEDIA E TRAUMATOLOGIA ASL 4 – CHIAVARESE Direttore: P. L. Desirello

3. Il danno neuronale Nella valutazione degli effetti della compressione del nervo occorre tener presente due parametri: l’entità della compressione e la durata della stessa

4. Il danno neuronale Le fibre nervose compresse moderatamente possono non essere danneggiate immediatamente, ma solo secondariamente per il danno del microcircolo intraneurale che determina un blocco di conduzione totale

5. Ugualmente importante è l’influenza esercitata sulle cellule nervose da cellule cosiddette NON NEURONALI • MASTOCITI in periferia • MICROGLIA nel midollo spinale

6. Farmacologicamente si va dall’utilizzo dei sintomatici come FANS, cortisonici, miorilassanti e analgesici, a farmaci neurotrofici con attività mirata a favorire la ripresa della funzionalità delle cellule nervose

7. Terapia medica • Sistemica • FANS • Acido α-Lipoico • SOD • L-Acetil Carnitina (LAC) • Acido γ-Linolenico • Selenio • Vitamina E • Vitamine del complesso B • Diuretici • Corticosteroidi a basso dosaggio • Neuromodulatori (Gabapentin, Pregabalin) • Palmitoiletanolamide

8. Terapia medica • Sistemica • FANS • Acido α-Lipoico • SOD • L-Acetil Carnitina (LAC) • Acido γ-Linolenico • Selenio • Vitamina E • Vitamine del complesso B • Diuretici • Corticosteroidi a basso dosaggio • Neuromodulatori (Gabapentin, Pregabalin) • Palmitoiletanolamide Cochrane DSR, 2003

9. Terapia medica • Sistemica • FANS • Acido α-Lipoico • SOD • L-Acetil Carnitina (LAC) • Acido γ-Linolenico • Selenio • Vitamina E • Vitamine del complesso B • Diuretici • Corticosteroidi a basso dosaggio • Neuromodulatori (Gabapentin, Pregabalin) • Palmitoiletanolamide

10. COMPLESSOVITAMINICO B

11. La supplementazione con vitamine del gruppo B: razionale e utilizzo - 1 • Effetto neuroprotettivo delle vitamine B1, B6 e B12 • Effetti metaboliciin particolare sul metabolismo degli acidi nucleici e delle lipoproteine, compresa la mielina della guaina nervosa • Cobalamina (vitamina B12): • effetto sulla guaina mielinica danneggiata • partecipazione alla sintesi degli acidi nucleici e delle proteine • partecipazione al metabolismo di fosfolipidi e catecolamine • partecipazione alla sintesi di fosfatidilcolina (struttura della membrana cellulare)

12. La supplementazione con vitamine del gruppo B: razionale e utilizzo - 2 • Tiamina (vitamina B1): • attiva partecipazione al metabolismo intermedio dei carboidrati (classe di sostanze da cui dipende in modo considerevole per le sue necessità energetiche, il tessuto nervoso) • Piridossina (vitamina B6): • partecipazione ai processi metabolici che si svolgono nel tessuto nervoso (in particolar modo metabolismo del triptofano e soprattutto trasformazione del 5 idrossitriptofano in serotonina, neurotrasmettitore che ha dimostrato di possedere sia effetti psicostimolanti sia sedativi)

13. La supplementazione con vitamine del gruppo B: dati di efficacia e tollerabilità • Efficacia della supplementazione anche in assenza dei segni tipici della sindrome carenziale • Riduzione dei punteggi di valutazione dell’intensità della sintomatologia dolorosa • Effetto analgesico additivo con i comuni antinfiammatori • Riduzione del dolore in pazienti con diverse tipologie di polineuropatia(dismetaboliche e degenerative) • Buon profilo di tollerabilità

14. L-ACETILCARNITINA

15. L-acetilcarnitina è l’estere acetilico di L-carnitina; si tratta di un composto naturale, presente in tutti i mammiferi. Le due principali funzioni di L-carnitina sono il trasporto degli acidi grassi a catena lunga dal citoplasma alla matrice mitocondriale, in seguito alla loro attivazione in acil-CoA, e la regolazione intracellulare di un corretto rapporto tra acil-CoA e acilcarnitina, mediante il trasferimento di gruppi acilici a catena corta dall’interno del mitocondrio verso il citoplasma

16. L-acetilcarnitina

17. ACIDO α-LIPOICO

18. L’Acido Alfa Lipoico (ALA) è tra i più potenti antiossidanti fisiologici; svolge un’azione antiossidante protettiva sulle membrane cellulari, mitocondriali e su proteine e DNA. Neutralizza l’azione dei radicali liberi, responsabili dei processi di invecchiamento e diminuzione della funzionalità dei tessuti, e promuove la rigenerazione di altri antiossidanti endogeni come Vitamina E, Vitamina C e Glutatione. L’ALA è inoltre conosciuto per la sua attività di coenzima del metabolismo cellulare, di fondamentale importanza per promuovere i cicli metabolici finalizzati alla produzione di ATP e dunque di energia per la cellula.

19. SOD previene la formazione dei ROS ALA neutralizza i ROS formati

20. Palmitoiletanolamide

21. La Palmitoiletanolamide è una sostanza già presente nel nostro organismo, in quasi tutte le cellule in piccolissime quantità. Viene sintetizzata on demand, quando è necessaria, a partire dai fosfolipidi di membrana. J. LoVerme et al. / Life Sciences 77 (2005) 1685–1698

22. Il mastocita va assumendo, in maniera sempre più chiara, il ruolo di “direttore d’orchestra” dell’equilibrio omeodinamico intersistemico che garantisce la funzionalità e lo stato di salute a livello di numerosi tessuti dell’organismo , compreso il microambiente endoneurale del nervo periferico, somatico ed autonomico, all’interno del quale lo stesso mastocita coordina, tra l’altro, le complesse interazioni tra le cellule endoteliali dei vasa nervorum e le fibre nervose ospitate.

23. Sono stati altresì chiariti i fini meccanismi agonisti in grado di determinare e/o di facilitare il fondamentale processo di degranulazione mastocitaria attraverso il quale il mastocita tissutale riesce a comunicare, con estrema rapidità, con stipiti cellulari differenti (cellule nervose, cellule endoteliali, fibroblasti, linfociti, ecc)

25. Noxae di natura compressiva (traumatiche, da intrappolamento) o indotte da stress ossidativo (come nelle sindromi dismetaboliche o degenerative) possono iper-stimolare direttamente od indirettamente la degranulazione mastocitaria ed innescando così un processo infiammatorio neuroimmunogenico.Viene così ad instaurarsi progressivamente un edema endoneurale con conseguente aumento di pressione ed alterazione del flusso capillare all’interno del comparto endoneurale.Il quadro neurofisiopatologico risultante prende il nome di “Miniature Compartment Syndrome”

27. S. Cerrato, P. Brazis, M.F. della Valle, A. Miolo, A. Puigdemont, Vet Immunol Immunopathol. 2010;133(1):9-15. PEA riduce il rilascio dei mediatori proinfiammatori dai mastociti attivati

28. La PEA riduce l’attivazione microgliale

29. La Palmitoiletanolamide a livello periferico è in grado di modulare l’attivazione mastocitaria e nel midollo spinale di ridurre l’attivazione gliale. La Palmitoiletanolamide agisce su cellule non neuronali e, attraverso la down regulation di queste cellule, è in grado di controllare stati infiammatori e dolorosi cronici.

30. ANALOGHI DEL GABAgabapentin / pregabalin

31. La terapia sintomatica con GABAPENTIN: razionale e meccanismo d’azione • Blocco dei canali Ca++ (canali tipo L - canali del calcio voltaggio-attivati “Large and Long”); • Riduzione del glutammato aumentandone la degradazione da parte della decarbossilasi specifica; • Aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento della sintesi e del rilascio.

32. Risultati di 10 studi clinici RCT, sul dolore neuropatico periferico • Efficacia di pregabalin dimostrata in studi in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su più di 10.000 pazienti • Significativa riduzione del dolore già dopo la prima settimana • Efficacia a lungo termine mantenuta negli studi in aperto ≥1 anno • Semplicità posologica BID: 150-600 mg/die • Significativa riduzione delle interferenze con il sonno, associate al dolore, già dopo la settimana 1 • Effetti indesiderati generalmente lievi o moderati che tendono a risolversi spontaneamente

33. CONCLUSIONI

34. - La terapia farmacologica nella sindromi compressive nervose e’ un utile complemento • - E’ giustificata in supporto al trattamento conservativo (primi stadi di malattia) ed in fase di recupero post-chirurgico • - Evidenza scientifica è stata documentata solo per alcune classi di farmaci (corticosteroidi, l-acetil carnitina)

35. - La terapia conservativa, compresa quella farmacologica, è consigliabile come prima opzione nei casi di recente insorgenza a meno che non vi sia: • Progressivo deficit motorio • Grave deficit sensitivo • Importanti anormalità elettrofisiologiche • Dolore importante

36. Nelle forme non idiopatiche la terapia deve sempre mantenere un rapporto di specificità con la patologia di base • I pazienti con diagnosi di STC e sintomi importanti da oltre 6 mesi vanno operati • L’intrappolamento è un fattore essenzialmente meccanico, le cui migliori chances di guarigione, allo stato attuale, sono date dal trattamento chirurgico

37. GRAZIE