Fjölþáttagreining helstu aðferðir og notkun þeirra

1. Fjölþáttagreininghelstu aðferðir og notkun þeirra María Heimisdóttir MD, PhD, MBA

2. Yfirlit • Hvers vegna beitum við fjölþáttagreiningu ? • Hver er spurningin ? • Helstu aðferðir, notkun, túlkun: • (Lagskipting, stratification) * • Linear regression • Logistic regression * Ekki fjölþáttagreining en þjónar oft sama tilgangi María Heimisdóttir

3. Fjölþáttagreining og lagskipting • Greina sundur og meta tengsl/áhrif einstakra áhættuþátta á útkomu • Leiðrétta fyrir raskanir og milliverkanir • fáum áhættu eða breytingu á útkomu sem leiðrétt hefur verið fyrir raskandi þætti • Fjölþáttagreiningar gefa möguleika á að meta áhættu einstaklinga út frá þekktum áhættuþáttum og “réttu” módeli (lagskipting gerir þetta ekki) María Heimisdóttir

4. Röskun (confounding) • Brenglun á sambandi (áhættu)þátta og sjúkdóma (eða annarra útkoma) • Áhættuþættir og útkomur virðast tengd á annan hátt en þau raunverulega eru • Aukin tengsl • Minni tengsl • Stefnubreyting tengsla María Heimisdóttir

5. Röskun - orsakir • Áhrif þriðja þáttar, sem er tengdur bæði • Áhættuþættinum • Sjúkdómnum • Þriðji þátturinn getur tengst (auknum) líkum á sjd. en þarf ekki að valda honum • Gulir fingur, lungnakrabbi, reykingar • Þriðji þátturinn er tengdur áhættuþættinum • Næring hreyfingarleysi María Heimisdóttir

6. Samband áhættuþáttar, útkomu og raskandi þáttar Þyngd Næring ÁÞ Útkoma Raskandi þáttur Hreyfing María Heimisdóttir

7. Röskun • Afleiðing flókins sambands milli hinna ýmsu áhættuþátta og sjúkdóma. • Raskandi þættir eru oft sterkir áhættuþættir • Hreyfing, næring - þyngd • Er til staðar í því umhverfi þar sem rannsóknin fer fram. • Forvarnir (val rannsóknarhópa) • Slembun, “restriction”, pörun ... • Meðferð (gagnavinnsla) • Stigskipting, fjölþáttagreining... María Heimisdóttir

8. Praktískt dæmi • ‘clinical pathway’ vs. hefðbundin meðferð sjúklinga með heilablóðfall • samanburður á dánartíðni, kostnaði, legulengd • ákvörðun um meðferð ekki slembin (?!) • hvað ræður hvort sjúklingur fær hefðbundna meðferð eða fer á ‘clinical pathway’? María Heimisdóttir

9. Dæmi frh. • Val milli ‘clinical pathway’ og hefðbundinnar meðferðar • Klínískt mat á hvað hentar best • Aðrir heilsufarsþættir/áhættuþættir, tegund/umfang heilablóðfalls...... • Þessir þættir geta einnig haft áhrif á klínískar og rekstrarlegar útkomur • Clinical pathway • Lægri dánartíðni, lægri kostnaður, styttri lega María Heimisdóttir

10. Annað dæmi • Sjúklingar með ákv. sjúkdóm virðast líklegri til að deyja ef þeir fá ákveðið lyf • Er lyfið hættulegt ? • Eða er lyfið notað fyrir þá sem eru mjög illa haldnir af sjúkdómnum og líklegri til að deyja hvort sem er ? • Confounding by indication María Heimisdóttir

11. Milliverkun • Interaction, effect modification • Áhrif áhættuþáttar eru háð áhrifum annars (áhættu)þáttar • Dæmi • Þáttur A RR =1.7 • Þáttur B RR = 2.0 • Þættir A og B RR = 5.0 • Milliverkun • Synergism AB > A+B • Antagonism AB < A+B María Heimisdóttir

12. Útkomurannsóknir og áhætta • Árangur meðferðar ræðst af undirliggjandi áhættu sjúklings og öðrum þáttum • Áhættuþættir sjúklings • Aldur, kyn, reykingar, lyf, aðgerð, deild, .... • Aðrir þættir • Geta tengst vali meðferðar • Geta haft áhrif á árangur meðferðar María Heimisdóttir

13. Árangursmat og áhættustigun • Nauðsynlegt að taka tillit til annarra þátta en áhættuþátta við mat á gæðum, árangri meðferðar o.s.frv. • Risk assessment (áhættustigun/-mat) • Mat á áhættu sem forspárþætti um útkomur • Risk adjustment • Leiðrétting fyrir áhættu • Fjölþáttagreining getur stutt hvoru tveggja María Heimisdóttir

14. Fjölþáttagreining og tengsl áhættu/áreitis og útkomu • Y=útkoma • X, Z= þættir er tengjast/hafa áhrif á Y • Hafa í för með sér breytingu eða breyttar líkur á Y • Aukning eða minnkun á Y (eða á líkum á Y) • Þarf ekki að vera orsakasamband (X, Z þurfa ekki að valda breytingunni á Y (eða á líkum á Y) María Heimisdóttir

15. Fjölþáttagreining/lagskipting • greina sundur, einangra tengsl/áhrif tveggja eða fleiri forspárþátta (X,Z) á tiltekna útkomu (Y) • Áhrif X og Z á Y geta verið tengd með • röskun (confounding) • milliverkun (effect modification) • Skapa möguleika á að spá fyrir um útkomu (Y) miðað við ákveðnar forsendur/forspárþætti • Gert með fjölþáttagr. (ekki lagskiptingu) María Heimisdóttir

16. Lagskipting • Einstaklingar í rannsóknarhópum flokkaðir eftir (raskandi) þáttum/eiginleikum • Unnt að bera saman einstaklinga sem eru eins m.t.t. raskandi þátta (eða milliverkandi þátta) • Unnt að einangra áhrif raskandi þátta (milliverkana) frá öðrum áhættuþáttum María Heimisdóttir

17. Röskun – Dæmi um lagskiptingu Konur og karlar Áreitið er háð kyni og er algengara meðal karla, sjúkdómurinn einnig, því virðist sjd.tengjast áreitinu RR=1.5 Konur Karlar RR=1.0 RR=1.0 María Heimisdóttir

18. Milliverkun – Dæmi um lagskiptingu María Heimisdóttir

19. Dæmi frh. • Hreyfing hefur verndandi áhrif meðal karla gagnvart hjartadrepi, RR 0.53 (0.38-0.73) • Slíkt samband virðist ekki til staðar meðal kvenna, gæti jafnvel verið aukin áhætta • Millliverkun, áhrif hreyfingar á útkomu fara eftir kyni • Órökrétt að sameina í eitt RR • Sýna hlutfallslega áhættu fyrir hvert lag (stratum) María Heimisdóttir

20. Fjölþáttagreining Tveir meginflokkar • Greiningar á línulegum, samfelldum breytum • Linear regression (línulegt aðhvarf) • Ýmsar tegundir • OLSR (ordinary least squares regression) • Greiningar á tvíunda (binary) breytum • Logistic regression Aðrir flokkar, s.s. Factor analysis, Cox María Heimisdóttir

21. Linear regression • Aðferð til að lýsa sambandi forspárbreyta við línulega útkomu (Y) • T.d. hæð, blóðsykurgildi, • Forspárbreyturnar geta verið línulegar eða categorical/flokkaðar (tvíund, fleiri flokkar) • Línuleg, t.d. Aldur • Tvíund, t.d. Kyn • Flokkar, s.s. tekjuflokkar, mengunarstig • Skylt fylgni (correlation) María Heimisdóttir

22. Fylgni (correlation) • Mæld sem fylgnistuðull (correlation coefficient), r • r lýsir tengslum tveggja breyta • r mælir styrk línulegs sambands breytna, x og y • Áhættuþáttar og útkomu • r mælir ekki • hallann á aðhvarfslínunni (hve mikið y breytist við tiltekna breytingu í x) • hvort línulegt módel á við • r er grunnur r2 (sjá síðar) María Heimisdóttir

23. Línulegt samband, missterk fylgni María Heimisdóttir

24. Línulegt samband, missterk áhrif X á Y Mikil áhrif (halli) og mikil fylgni (r) fara ekki endilega saman María Heimisdóttir

25. Línuleg aðhvarfsgreining • Bein lína sem best tengir alla forspárþætti og útkomu • Línan tengir X og Y gildi þannig að meðalfrávik hennar frá raungildum sé lágmarkað • Tengir áhættu og útkomu • Í upphafi er gert ráð fyrir línulegu sambandi Y við eina eða fleiri breytur (x,z,..) • Síðar er staðfest að línulegt módel sé viðeigandi María Heimisdóttir

26. Línuleg aðhvarfsgreining frh. • Mælir hve mikið af breytileika útkomu skýrist af forspárþáttum • Sýnir sjálfstæð áhrif forspárþátta á útkomu þegar leiðrétt hefur verið fyrir áhrif raskandi þátta og annarra forspárþátta • Svarar spurningunni (spá): • Hvernig (+/-) breytist útkomu (eða líkur á útkomu) þegar forspárþættir og raskandi þættir breytast á ákveðinn hátt María Heimisdóttir

27. Dæmi – línuleg aðhvarfsgreining mælir línulegt samband útkomu við forspárþætti Proc REG data=temp; Það sem módelið spáir fyrir um (útkoman) model ÞYNGD = ALDUR KYN NÆRING ; run; Hugsanleg tengsl við næringu Forspárþættir model ÞYNGD = ALDUR KYN NÆRING HREYFING ; run; María Heimisdóttir

28. Línuleg aðhvarfsgreining - Módelið • Jafna sem sýnir Y sem fall af X1, X2, X3 ... • Y= 0 + 1 X1 + 2 X2 + 3 X3... • 0 : skurðpunktur (gildi Y ef öll X=0) • k: aðhvarfsgreiningarstuðull (regression coefficient) • Formerki  - X leiðir til stækkunar/minnkunar á Y • Stærð  - umfang breytinga á Y með breytingu á X • Byggir á ákveðnum forsendum, m.a. • Y fylgir normaldreifingu María Heimisdóttir

29. Módelið - reikningar • Ýmsar aðferðir til við módelgerð og reikning á  • Endurteknir reikningar/modelsmíð • Miðað við gefnar forsendur (skilgreindar breytur og gildi þeirra) • Leit að módeli (samsetningum á“betum”) sem best passar gögnunum módel sem best getur spáð fyrir um Y miðað við gefin X • Ordinary Least Squares Regression – módel sem gefur lágmarks mismun (residuals) á raun- og spágögnum María Heimisdóttir

30. Módelsmíð • Skilgreina breytur er til greina koma • ALDUR KYN NÆRING HREYFING • Byggist á þekkingu, fyrri rannsóknum, fylgni við útkomu • Byrja með • Módel með eina breytu, bæta við einni í senn • Byrja á breytu með mesta fylgni • Módel með allar breytur, fjarlægja eina í senn • Módel sem byggir á vitneskju og inniheldur ákv. breytur í byrjun, síðan fínpússað María Heimisdóttir

31. Módelsmíð frh. • Ákvörðun um hvort breyta fer inn/út • p gildi (F test) • bætir breytan spágildi/fit módels? • Breyting á R2 • Þekking • Mat á röskun • Breyting á aðhvarfsstuðlum annarra breyta • p gildi • Breyting á R2 María Heimisdóttir

32. Afrakstur R2 : % breytileika í þyngd sem skýrð er af módeli með þessum breytum Kyrrsetaer raskandi þáttur (veldur verulegri breytingu á aðhvarfsstuðliSkyndibita) * Í 5 ára bilum María Heimisdóttir

33. Túlkun 40 ára karl sem borðar oft skyndibita og vinnur kyrrsetustarf Þyngd = 29,0 + 8*5,5 + 1*5,7 + 1*7,0 +1*10,0 = 95,7 kg Miðað við það úrtak sem rannsóknin byggðist á getum við búist við að þyngd slíks einstaklings sé 95,7 kg María Heimisdóttir

34. Logistic regression • Aðferð til að lýsa sambandi forspárbreyta við tvíundar (binary) útkomu (Y er 0/1, já/nei, t.d. karl/kona) • Gefur líkur á atburði (0/1), líkur eru 0-100 % • Forspárbreyturnar geta verið línulegar eða categorical/flokkaðar (tvíund, fleiri flokkar) • T.d. aldur, giftur/ógiftur, tekjuflokkur • Byggir a.m.l á sama grunni og línuleg aðhvarfsgreining vegna “logit transformation” María Heimisdóttir

35. Log. Reg. • Mjög gagnlegt í líffræði þar sem módelið gefur af sér “odds ratio” (OR) • Hlutfallslegar líkur á atburði ef ákveðinn eiginleiki er til staðar miðað við ef hann er ekki til staðar • Líkur á hjartadrepi ef reykir miðað við reykleysi • Sýnir sjálfstæð áhrif X á Y þegar leiðrétt hefur verið fyrir áhrif Z (og e.t.v. fleiri þátta) • Svarar spurningunni: • Hvernig breytast líkur á atburði Y þegar X og Z breytast á ákveðinn hátt María Heimisdóttir

36. Log.reg. módelið lítur út eins og Lin.Reg • Jafna sem sýnir Y sem fall af X1, X2, X3 ... • Y= 0 + 1 X1 + 2 X2 + 3 X3... • 0 : skurðpunktur (gildi Y ef öll X=0) • k: aðhvarfsgreiningarstuðull (regression coefficient) • Formerki  - X leiðir til stækkunar/minnkunar á Y • Stærð  - umfang breytinga á Y með breytingu á X • k má breyta í OR með exponentieringu • ek = OR María Heimisdóttir

37. Módelið – reikningar, módelsmíð • Almennt svipað og í lin.reg. • Endurteknir reikningar/modelsmíð (sbr. lin.reg.) • Miðað við gefnar forsendur (skilgreindar breytur og gildi þeirra) • Leit að módeli (samsetningum á“betum”) sem • best passar gögnunum • hámarks “goodness of fit” módeli sem best getur spáð fyrir um líkur á Y miðað við gefin X (minimal residuals) María Heimisdóttir

38. Módelsmíð frh. • Ákvörðun um hvort breyta fer inn/út • p gildi (byggt á likelihood ratio test) • bætir breytan spágildi/fit módels? • Breyting á“goodness of fit” (m.a. Hosmer-Lemeshow) • Þekking • Mat á röskun • Breyting á aðhvarfsstuðlum annarra breyta • p gildi • Breyting á“goodness of fit” María Heimisdóttir

39. Dæmi • Ferilrannsókn, 2187 karlar, Aldur 30-62 • Blóðfita, blóðþrýstingur, þyngd, reykingar • Fylgt eftir í 12 ár • Fylgst með kransæðasjúkdómum (KS) (88 tilfelli) • Kanna líkur á KS miðað við ofangreinda þætti: model KS = ALDUR BLÓÐFITA BLÓÐÞR ÞYNGD REYKINGAR; María Heimisdóttir

40. Afrakstur María Heimisdóttir

41. Túlkun • Þeir sem reykja eru um það bil 50% líklegri til að fá kransæðasjúkdóm en þeir sem ekki reykja (OR=1.52) óháð öðrum áhættuþáttum • Reykingar, einar og sér, hafa í för með sér 50% aukningu á áhættu • OR úr log.reg sýnir áhættu af tilteknum þætti að teknu tilliti til annarra áhættuþátta, raskandi þátta María Heimisdóttir

42. Túlkun frh. • Fimmtugur karl sem hefur blóðfitu upp á 210, systólískan BÞ 130, vegur 140 lb og reykir. Líkur á að kransæðasjúkdómi á 12 árum eru: 1/(1 + e-(0 + 1*ALDUR + 2*BLOÐFITA + 3*SBÞ + 4*ÞYNGD + 5*REYKINGAR)) = 1/ (1 + e-(-13.26+ 0.122*50 + 0.007*210+ 0.007*130 + 0.0257*140 + 0.418*1)) = 1/ (1 + e-(-0.7383)) = 0,478 Meðal slíkra einstaklinga má búast við að u.þ.b. 48 af 100 fái kransæðasjúkdóm á hverjum 12 árum María Heimisdóttir

43. Dæmi: Tíðni og vægi lyfjamilliverkana • Fræðilegar lyfjamilliverkanir • Lyfjasamsetningar er geta valdið milliverkunum (LSMV) • Algengi LSMV 37-60% erlendis (við innlögn) • Klínískt mikilvægar lyfjamilliverkanir • Eru hluti fræðilegra milliverkana eða LSMV (48%) • Algengi 0-11% (erlendar rannsóknir) • Lyfjamilliverkanir stuðla að: • Klínískum einkennum, innlögnum, heimsóknum á bráðamóttöku, dauða María Heimisdóttir

44. Efniviður og aðferðir • 1111 sjúklingar • Gagnasöfnun: • Sjúkraskrár (pappír) – lyf við komu • FRAMTAK – Sjúklingabókhald og DRG flokkur • Úrvinnsla gagna: • Log transformation á legudögum, kostnaði • ANOVA, c2 próf, tvíundargreining (logistic regression) • Hugbúnaður til greiningar LSMV (DAX) skv. FASS María Heimisdóttir

45. María Heimisdóttir

46. Niðurstöður LSMV og lyfjahópar • 868 LSMV meðal 359 sjúklinga • 11 lyfjaflokkar tengdust LSMV við innlögn • Hjarta- og æðasjúkdómalyf: 40,4% • Tauga-og geðlyf: 32% LSMV María Heimisdóttir

47. Niðurstöður • Fylgni milli fjölda LSMV og • aldurs, legudaga, fjölda lyfja. • Sjúklingar á LSMV við innlögn • Eldri (75,1 ár og 67,9 ár) • Fjöldi lyfja hærri (9,0 lyf og 4,2 lyf) • Hlutfall kvenna hærra ( 55% og 48%) • Deildarmunur (algengara við innlögn á Öldrunarsvið) • Dánartíðni hærri meðal sjúklinga á LSMV (11,7%, 4,0%) • Marktækur munur á legulengd (miðtala 6,0 og 10,0) • Ekki marktækur munur á kostnaði • Sjúklingar á LSMV eru ólíkir þeim sem eru það ekki María Heimisdóttir

48. Tengsl LSMV við dánartíðni ? Með aldrinum eykst ALMENNT : • Sjúkdómsbyrði • Þar með eykst lyfjanotkun og dánarlíkur • Lyfjanotkun • Þar með aukast líkur á LSMV skv. erlendum rannsóknum • Fjöldi lyfja – einn mælikvarði á sjúkdómsbyrði • LSMV þýðir ekki að (mikilvæg) milliverkun sé til staðar • Hlutfallsleg dánartíðni var 2,9 (11.7%, 4,0%) • Tengsl LSMV við dánartíðni óháð aldri, fjölda lyfja, sjúkdómsbyrði ? María Heimisdóttir

49. Niðurstöður Auknar dánarlíkur tengdar LSMV (RR=2,178) þegar leiðrétt hafði verið fyrir aldur, kyn, svið, fj. lyfja, fjölda greininga. María Heimisdóttir

50. Fjölþáttagreining vs. lagskipting • Lagskipting • Ódýr, einföld, vasareiknir nægir, þekking á gögnum • Gagnafrek • Tímafrek (eitt lag/þáttur í senn) • Erfitt að fá yfirlit um áhættu af einstökum þáttum (án röskunar) • Fjölþáttagreining • Fljótleg, betri gagnanýting, gott yfirlit um áhættu af einstökum þáttum (án röskunar) – hægt að “spá” • Krefst verulegrar þekkingar, búnaðar María Heimisdóttir