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CANCER DU REIN

CANCER DU REIN. THERAPIES CIBLEES. HISTORIQUE. Chimiothérapie inefficace Immunothérapie : IL2 et/ou INF α Gain en survie modeste : 3 à 7 mois Toxicité non négligeable (IL2 IV)

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Presentation Transcript

  1. CANCER DU REIN THERAPIES CIBLEES

  2. HISTORIQUE • Chimiothérapie inefficace • Immunothérapie : IL2 et/ou INFα • Gain en survie modeste : 3 à 7 mois • Toxicité non négligeable (IL2 IV) • Facteurs pronostiques de réponse à l’immunothérapie : Etat général, délai depuis néphrectomie, un seul site métastatique • Impact favorable de la néphrectomie première • 5 à 10% de long répondeurs en rémission complète à plus de 5 ans

  3. ANGIOGENESE ET CANCER DU REIN • Carcinome à Cellules claires : hypervascularisation • 60 % d’inactivation du gène VHL • Protéine VHL = suppresseur de tumeur • Protéine VHL régule la sécrétion des protéines de l’angiogénèse (VEGF), de la prolifération cellulaire (PDGF), du métabolisme glucidique et de l’EPO

  4. ANTIANGIOGENIQUES • Avastin : anti VEGF circulant intraveineux • Sutent, nexavar (per os) : inhibiteur multicible VEGFR-R + PDGFR + CKIT … Profil de tolérance différent entre ces deux groupes

  5. AVASTIN (Bevacizumab) • Premier antangiogénique utilisé en clinique • AC humanisé anti VEGF circulant (ligand) monocible • Forme : IV • Développement : colorectal,sein, poumon, rein, glioblastome…ovaire… • AMM K rein métastatique : première ligne

  6. Phase III IFα +/- Avastin(Escudier, lancet 2007) • 659 patients néphrectomisés, métastatiques, non prétraités • IFα 9 M UI SC x 3/s +/- Avastin 10 mg/kg/2s • TTP doublé (10.2 vs 5.4 mois) • Réponse : 31% vs 13 % (1% CR) • OS non significatif (p= 0.067)

  7. Phase III IFα +/- Avastin(CALGB JCO 2008) • 732 patients néphrectomisés, métastatiques non prétraités • IFα 9 M UI SC x 3/s +/- Avastin 10 mg/kg/2s • TTP : 8.5 mois vs 5.2 mois • ORR : 25,5% vs 13% • Survie globale : non signifiatif

  8. AVASTIN : PRECAUTIONS D’EMPLOI • Risque hémorragique : patient sous anticoagulant, tumeur hémorragique • Risque perforatif (tumeur digestive en place) • Risque thromboembolique : phlébite ou embolie récente, AVC récent, patient vasculaire • Risque hypertensif : HTA non équilibrée • Risque néphrologique : surveillance protéinurie Ce ne sont pas des contre indications absolues : le rapport bénéfice/risque est apprécié au cas par cas

  9. Sunitinib (SUTENT) • Inhibiteur multicible à activité antithyrosine kinase de VEGFR-1,VEGFR-2, VEGFR-3,PDGFR et KIT • Forme orale • AMM : cancer du rein première ligne métastatique – Tumeur stromale digestive

  10. Sunitinib phase III(Mozer, N Engl J Med, 2007 et JCO 2009) • 750 patients CCR métastatique en première ligne • 90% néphrectomie première • 101 centres • Métas cérébrales, HTA non contrôlée exclues • Sutent 50 mg/j 4s/6 vs IFα (3 à 9 MUI SC x3/s) • Pronostic MSKCC bon ou intermédiaire

  11. Facteurs de risque du MSKCC

  12. Sunitinib phase III(Mozer, N Engl J Med, 2007 et JCO 2009) • RO (RECIST): 47 % vs 6% (p< 0.001) • RC : 3% • SSP : 11 vs 5 mois (p< 0.001) • SG : 26.4 vs 21.8 mois (p=0.51) • Devient significatif si exclusion du cross over • Médiane de survie non atteinte chez les patients de bon pronostique • Amélioration de la qualité de vie ds le bras SUTENT

  13. SUTENT : principaux effets secondaires Fréquents • Fatigue • Troubles digestifs : diarrhée, nausées, gastrite, reflux gastro oesophagien • Inflammation de la bouche, aphtes • Perte d’appétit, modification du goût • Modification de la couleur de la peau et des cheveux • Hypertension artérielle • Syndrome main pieds, sécheresse cutanée • Risque hémorragique : arrêt si intervention chirurgicale ou soins dentaires hémorragiques Peu fréquents • troubles cardiovasculaires : diminution de la FEVG • Embolie pulmonaire (1%) • Risque hémorragique intratumoral (1% G3-4) • Cytopénie (<1% G 3-4) • Hypothyroïdie • Insuffisance hépatique (<1%) • Pancréatite • leucoencéphalopathie

  14. Sunitinib phase III(Mozer, N Engl J Med, 2007 et JCO 2009) • Plus d’effets secondaires de tous grades dans le bras sutent • Asthénie G3-4 IFα 12% vs 7 % • Neutropénie : sutent 12% vs 7% • Thrombopénie : sutent 8% vs 0 • Diarrhée : sutent 5% vs 0 • Vomissements : sutent 4% vs 0 • HTA : sutent 8% vs 1% • Syndrome mains pieds : 5% vs 0

  15. SORAFENIB (nexavar) • Inhibiteur multicible à activité antithyrosine kinase de VEGFR-2, VEGFR-3,PDGFα, FLT-3 et c-KIT • Forme orale

  16. Phase III TARGET(Escudier N Eng J Med, 2007) • Deuxième ligne après échec de cytokine • 903 patients : sorafenib 400 mg/j vs placebo • Néphrectomie première : 94% • Pronostic favorable ou intermediaire (MSKCC) • Métastases cérébrales exclues • Objectif principal : survie globale

  17. Phase III TARGET(Escudier N Eng J Med, 2007) • Analyse intermédiaire : SSP 5.5 mois vs 2.8 en faveur du sorafenib (p< 0.01) : cross over autorisé • Contrôle de la maladie : 75 % vs 55% • Réponse objective : 10% (RC 1%) • Pas de différence statistique significative en SG (19.3 vs 15.9 mois)

  18. Nexavar : principaux effets secondaires • Syndrome main pieds, rash cutané (6% G3-4) • Diarrhée (2% G3-4) • Fatigue (5% G3-4) • Troubles digestifs : diarrhée, nausées, anorexie, perte de poids • mucite, aphtes • Modification du goût • Arthralgies, myalgie • Alopécie , modification couleur de peau et cheveux, rash • Hypertension artérielle et troubles cardiovasculaires (4%) • Risque hémorragique : arrêt si intervention chirurgicale ou soins dentaires hémorragiques • Cytopénie : anémie • Hypothyroïdie • Hyperamylasémie • Insuffisance hépatique • Dépression • Leucoencéphalopathie • enrouement

  19. Sorafenib vs IFα en première ligne métastatique(Escudier, JCO 2009) • Phase II randomisée • 189 patients • SSP 5.7 mois vs 5.6 mois • Sorafenib n’est pas la molécule de référence en première ligne

  20. INHIBITEURS DE mTOR

  21. TEMSILORIMUS (Torisel) • Inhibiteur spécifique de m-TOR • Voie IV • AMM en première ligne métastatique chez les patients présentant au mois 3 des 6 facteurs de risque pronostique (MSKCC)

  22. Phase III torisel

  23. Résultats de tolérance • Toxicité G3-4 inférieure ds bras torisel (6 vs 78%) • Rash cutané (47%), œdèmes périphériques (27%) et stomatite (20%) • Hyperglycémie 26%), hyperlipidémie (27%) • hypersensibilité

  24. AFINITOR • Inhibiteur m-TOR • Voie orale: 1 cpé 10 mg tous les jours • AMM : après échec d’une première ligne avec antiVEGF

  25. Phase III RECORD-1Après échec d’un anti VEGF

  26. Tolérance afinitorGrade 3-4 > 2% • Lymphopénie • Hyperglycémie • Anémie • hypercholesterolémie • stomatite • Asthénie • Pneumopathie interstitielle

  27. Impactéconomique(NICE) • Etude de coût non prospective ds 4 pays européens • Analyse le coût du médicament et la sévérité des effets indésirables G3-4 et leur coût de gestion • Bevacizumab 171300 Livre/an • Sutent 71462 Livre/an

  28. QUESTIONS D’AVENIR • Place de la néphrectomie première ? • Possibilités d’association de thérapies ciblées ? • Meilleure stratégie ? • Traitement des cancers du rein non à cellules claires ?

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