Prostat Kanseri-Tümör Belirleyiciler

1. Prostat Kanseri-Tümör Belirleyiciler Üroonkoloji Kasım, 2008 Antalya

2. Prostat Kanseri • Erkeklerde kansere bağlı ölümlerde 2. sırada • ABD’de 30.350 • Avrupa’da 85.200 ölüm • ABD’de 232.090 / yıl • Avrupa’da 237.800 / yıl yeni olgu

3. Prostat Kanseri • Radikal Cerrahi ve Radyoterapi küratif • Ancak, hastalık organa sınırlı olduğunda  Hastalığı organa sınırlı iken yakalamak

4. Prostat Kanseri • PSA’ nın keşfinden sonra son 20 yılda mortalite önemli ölçüde ↓ • 3-10 ng/ml ‘de tm; olası organa sınırlı ve küratif tedavilerden yarar görme olasılığı ↑ • Ama, özgüllük %20 ve duyarlılık % 80 • ¼ Pca ve negatif biyopsi % 70-80

5. Prostat Kanseri • Hayatı tehdit etmeyen, ve tedavi gerektirmeyen önemsiz Ca ???? • Fazladan tedavi (İnkontinans, ED, yaşam kalitesi) • Tarama sonucu saptanan Pca’lı hastaların 1/8’i ölecek • PSA ideal belirleyici????

6. Prostat Kanseri • Yüksek duyarlılıkta • Yüksek özgüllükte • Hızlı • Kolay (Biyolojik vücut sıvılarında ölçülebilen) • Ucuz • İnvaziv olmayan • Toplumca kabul gören tarama testlerine gereksinim ↑

7. Prostat Kanseri • Organa sınırlı iken saptamalı • Önemsiz Ca’i agresif olandan ayırmalı  • Gereksiz biopsi/Tedavi • Düşük morbidite • Gereksiz maliyet • Mükemmel sağkalım

8. Prostat Kanseri • Pca’ya özgün genlerin keşfi • Malign ve non-malign prostat dokularının expresyon paternlerinin ve değişimlerin bilinmesi

9. Sorunlar • Tm multifokal ve heterojen • Bx materyallerinde patern profili elde etmek ZOR (RRP spesmenlerinde yararlı, ama tanıda etkisiz) • Mikrosatellit değişimler genomik DNA’nın ancak %20’sinde görülüyor • Vücut sıvılarında az hücre olması nedeniyle bol artefakt (Metilasyon spesifik PCR yararlı) • RNA bazlı testlerde RNAz ve asidik PH nedeniyle yıkım ↑ • Rnaz inhibitörleri, şelat yapıcı ajanlar (sitrat, EDTA), hızlı soğutma önleyici ama çok etkili değil

10. Sorunlar (özet) • Örnekleme • Örneklerin depolanması • Transport • Standart teknik yokluğu

11. Yeni Belirleyiciler • Nöroendokrin Diferansiyasyon belirleyicleri • Kromogranin A, nöron spesifik enolaz, kalsitonin, somatostatin • hK2 (human kallikrein 2) • Urokinaz tip plazminojen aktivatörü • TGF-ß ve Interlökin-6 • PCMA (prostat spesifik membran antijeni) • PSCA (prostat stem cell antigen) • Alfa-metilasil-CoA Rasmeraz otoantikorları • EPCA (Early Pca antigeni) • GSTP1 hipermetilasyonu • Seks hormon ve seks hormon bağlayıcı globulin • Proteomikler • Diğer (Kaveolin-1, E-kaderin, ß-kaderin, matrix metaloproteinazlar, IGF-I,II, IGF bağlayıcı protein 3, Endoglin, EGFR, HER2/nue, DD3)

12. Nöroendokrin Diferansiyasyon belirleyicleri • Prostat • Bazal hücreler • Exokrin hücreler (PSA) • Nöroendokrin hücreler • Androjen regülasyonu • Pca’de dolaşımdaki NE hücre kaynaklı CgA ve NSE ↑, biyolojik ve klinik önemi ????

13. Nöroendokrin Diferansiyasyon belirleyicleri • Kromogranin A • En sık saptanan peptid • Erken tanıda önemli ? • Prognostik ? (RP ve RT sonrası rec.de ??) • Her Pca’da NE diferansiyasyon Ø • İki farklı saptama yöntemi ??

14. Nöroendokrin Diferansiyasyon belirleyicleri • İleri evrede evre-CgA korelasyonu • Kemoterapiye cevabı öngörmede etkin • PSA progresyonu olmadan hormon refrakter hastalığın öngörüyor • CgA hızı • Androjen bağımsız hale geçiş süresini tahminde etkili • Yan etki ve azalmış sağkalımı öngörüyor (düzey ?) • CgA > NE diferansiyasyon

15. Human Glandular Kallikrein-2 • Serin proteaz • Serum düzeyi PSA’nın %1’i (zorluk ama etkinlik) • hK2 düzeyi • Sağlıklı kontrol<BPH<lokalize Pca • Serbest/total PSA oranları ile kombinasyonda özgüllük ve duyarlılık ↑ • Kötü diferansiye Ca, lokal ileri hastalık ve RP sonrası biyokimyasal rec. öngörmede etkili • ECE, SVI öngörmede etkin Risk belirleme ve agresif tedaviye ihtiyacı belirlemekte hK2>PSA

16. Urokinaz tip Plazminojen Aktivatörü • Ekstraselüler matrix ve bazal membran yıkımı ve angiogenezis, tümör hücre büyümesi, invazyon u-PA hücre + u-PAR→ enzimatik aktivite↑  Metastaz

17. Urokinaz tip Plazminojen Aktivatörü • Sağlıklı kontrol<BPH<organa sınırlı Ca<ileri evre Ca • Grade ve Evre ile korele • Prognoz ve sağkalımla korele • İzoformları biokimyasal profili anlamakta daha da yararlı • Diagnostik duyarlılık 0.652-0.715

18. TGF-beta 1 • Hücre proliferasyonu ve diferansiyasyonu, humoral ve hücresel immunite ve angiogenezis • Benign malign ayırımında etkin olmasa da prostatik hastalıklarda TGF beta 1 konsantrasyonları artıyor • ECE, postprostatektomi biokimyasal rec. SVI ve LN tutulumunu öngörmede etkin • Gleason, SM ve PT ile bağıntı Ø

19. IL-6 • Hematopoez ve akut faz cevabı • Androjen bağımsız devrede ↑ • Metastatik hastalıkta ↑ • TGF-beta1 + IL-6 öngörücü duyarlılık %75-%83

20. AMACR (Alfa-metylacyl-CoA Rcemerase) • Yağ metabolizmasında bir enzim • AMACR geni kanserli dokuda mRNA ve protein düzeyinde sekrete edilir • İleri evre Ca > Lokal ileri Ca > BPH • Periferik kanda düzeyleri nonspesifik • AMACR antikorları ise daha spesifik • Otoimmun hastalık ve Pca dışı kanser varlığında güvenirlilik sınırlı

21. EPCA ve EPCA-2 (Early prostate cancer antigen) • Nükleer matrix proteini • Erken Pca gelişiminde nükleer transformasyona katılıyor • PIN ve ASAP da değerli • İlk biopsinin (-) olduğu ve Ca olan hastalarda önemli • Lokalize ve ECE ayırımında etkili • Duyarlılık %92, Özgüllük % 94

22. GSTP1 Hipermetilasyon (glutathione S-transferase) • Pca karsinogenezi sırasında düzenleyici sınıf glutatyon S-transferazı kodlayansitozin-fosfat-guanin adalarının hipermetilasyonu ve inaktivasyonu • Karsinogenez yada oksidatif stres ile oluşan genomik hasarı etkiler • Tümör agresifliği ve rekürensle yakından ilişkili • Gleason ve ECE konusunda başarısız • Duyarlılık %12-72, özgüllük %47.4-100 • Testlerin farklılığı ve hasta özellikleri • Basit amplifikasyon metotları

23. Sex Hormonları ve SHBG (Sex hormone binding globulin) • T  deneysel Ca • Enüklerde Ca yok • Cohort (8.7 yıl izlem) T  agresif Ca için düşük risk • Yüksek E Ca için düşük risk •  SHBG Ca risk ??? • ECE, T evre, LN tutulumu SHBG

24. Telomeraz • Pca’da yüksek telomeraz aktivitesi (%90) • Normal dokuda yok • Bx materyalinde, idrarda ve prostatik sıvıda (PCR-ELİSA) • Duyarlılık %90, özgüllük %76

25. PCA3 • PCA3DD3 geni (Prostata spesifik mRNA) • İdrar sedimentinde (RT-PCR) • Tümör hacmi, Gleason ile ilişkili • Üriner PSA3 skoru (PCA3 mRNA/PSA mRNA X 1000) • Duyarlılık %72, özgüllük %83 • DiagnoCure, Gen-Probe, APTIMA

26. PCA3 Skoru

27. PCA3-Lojistik regresyon modeli

28. Proteomikler • Klasik immunolojik protein testleri (ELİSA) • 2-D gel elektroforezi • Yüzeyel artırılmış lazer desobtion/ionization uçuş zamanı (SELDI-TOF) Tek bir protein yerine Malign ve non-malign protein dokularının experesyon paternlerindeki değişiklikler saptanıyor Molekül ağırlığı esas olmak üzere, sinyal absorbsiyonu veya yansıtması ile iyonize protein profilleri (peptidler) elde olunuyor, iyonize moleküllerin kitle yükü spektrometre ile ölçülerek proteomik profil ortaya çıkıyor, Pca için %95 duyarlılık ve %78 özgüllük

29. Sonuç • Pca heterojen bir tümör olması nedeniyle; • Erken tanı • Monitorizasyon • Prognoz belirlemek ZORDUR • Pca’da moleküler değişimlerin daha iyi anlaşılması ile • Gen polimorfizimi • Gen-çevre ilişkisi • İnflamatuvar ve diet faktörü GÜNDEMDE. • AMA HALA BÜYÜME SİNYAL KASKADLARI VE GEN POLİMORFİZMİ ???????? • Biolojik belirleyiciler aracılığıyla Pca’in erken tanısı PSA taramasının önüne geçti…. • Kanseri olmayan kişilere gereksiz BX’yi önlemek • Erken evrede (organ sınırlı) tümörü saptamak • Küçük hacimli ama yüksek gradeli tümörü yakalamak