ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA

1. ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDADCESAR GARCIA CASALLASMEDICINA INTERNAFARMACOLOGIA CLINICA

2. Problemas: • Confirmar el Diagnóstico. • Investigar, establecer la causa. • Terapia: Warfarina, Heparina, ASA. • Corto tiempo vs Largo tiempo.

6. MEDIO INTERNO Inductor de agregación PGI2 + Endotelio vascular Fosoflipasa ATP Ac. Araquidónico Adenil ciclasa Cicloxigenasa AMPc AMP Ca++ PGG2 Ca++ Ca++ + + Cuerpos densos Ca++ Trpmboxano sintetasa Ca++ TXA2 Tromboxano A2 Membrana Plaquetar Hemostasia Agregación. Este mecanismo puede ponerse en marcha por varias vías metabólicas. El ADP y el TXA2 liberado por las plaquetas tiene un papel fundamental en la activación de la agregación de más plaquetas.Si la lesión es pequeña, es reversible. LA PLAQUETA

11. Enfermedades de la hemostasia • Síndromes hemorrágicos • Hemostasia primaria • Alteraciones cuantitativas de las plaquetas • Trombocitopenias • Alteraciones funcionales de las plaquetas • Defectos extrínsecos • Enfermedad de von Willebrand • Defectos intrínsecos • Alteraciones de agregación-secreción • Hemostasia secundaria • Déficit de factores de la coagulación • Hemofilias • Síndromes hipercoagulables • Adquirida • hereditaria • Defecto de proteínas anticoagulantes naturales

12. Estudio básico de hemostasia para síndromes hemorrágicos Recuento de plaquetas Tiempo de sangría Tiempo de protrombina Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)

14. Tiempo de Sangría

15. Fibrinógeno Fibrina Trombina Protrombina FXII FXIIa FXI FXIa FIX FVIIa FT FL Ca++ FX FIXa FL Ca++ FVIIIa TP FXa FL Ca++ FVa

16. Fibrinógeno Fibrina Trombina Protrombina FXII FXIIa FXI FXIa FIX FVIIa FT FL Ca++ FX FIXa FL Ca++ FVIIIa TTPA FXa FL Ca++ FVa

17. Enfermedades hemorrágicas Hemostasia primaria • Alteraciones cuantitativas de las plaquetas • Trombocitopenias • Alteraciones funcionales de las plaquetas • Defectos extrínsecos • Enfermedad de von Willebrand • Defectos intrínsecos • Alteraciones de agregación-secreción Hemostasia secundaria • Déficit de factores de la coagulación • Hemofilias

18. SINDROMES HIPERCOAGULABLES

19. ESTADOS HIPERCOAGULABLESDefinición • “Alteración de los mecanismos hemostáticos que predisponen a la trombosis” (BCSH). • “Desarrollo de trombosis espontánea o de gravedad desproporcionada al estímulo, fenómenos tromboembólicos recurrentes o que aparecen a edad temprana (USA). • Tendencia a desarrollar trombosis como consecuencia de factores predisponentes que pueden ser genéticos, adquiridos o ambos.

20. Investigación: • HC • Historia Familiar • Medicamentos (hormonas). • Evento Reciente. • Examen Físico. • Factores de Riesgo

21. Mutaciones Heredadas Protromboticas Thrombosis Estímulos Prothromboticos Adquiridos ESTADOS HIPERCOAGULABLES Factor V LeidenProtrombina 20210AProteina C deficiencyProteina S deficiencyAntitrombina deficiencia Plaqueta Pagajosa Antifosfolipid Anticuerpos MalignidadInmobilizacionCirugíaEmbarazoEstrogenosHiperhomocisteinemiaHeparina-inducida Trombocitopenia

22. Factores de riesgo asociados a trombosis Arterial y/o Venosa • VenosaArterial Diabetes Tabaquismo Hipertensión Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Postoperatorio Traumatismo Cáncer Embarazo Insuficiencia cardíaca Síndrome nefrótico Edad Anticonceptivos orales Obesidad + + + + + + + + + + + + + + + + +

23. S. HIPERCOAGULABILIDAD HEREDADA • Resistencia a la PCa (FV Leiden) • Alteraciones de AT-III • Disminución (tipo I) • Disfunción (tipo II) • Alteraciones de PC (tipo I y II) • Alteraciones de PS • Aumento de Protombina (G20210A) • Alteraciones de la Fibrinolisis • Alteración de plasminógeno (disminución y disfunción) • Disminución de activadores del Plasminógeno, etc. • Hiperhomocisteinemia

25. S. HIPERCOAGULABILIDAD HEREDITARIOSPrevalencia y riesgo de trombosis

26. Síndrome de Plaqueta Pegajosa : • Holliday y Mammen 1983: ACV I. Adulto joven • Autosómica dominante • Formas plaquetas: Redonda o inactiva: 10% • Dendrítica o Activación intermedia: 80% • Extendida y diseminada o Activación máxima: 10% • Estudio actual por agregometría • Patologías con Hiperagregabilidad: DM, Síndrome nefrítico, fobrosis quística, anorexia n. • Elevación: Factor 4-plaq, TXA2, B-tromboglobulina.

27. Síndrome de Plaqueta Pegajosa : • Especialmente en Trombosis Arterial (IAM, AIT) y recurrencia a pesar del uso de Warfarina. • Dx: Hiperagregabilidad: • Epinefrina: 11, 1.1, 0.6 mcM/ml • ADP: 2.3, 1.2, 0.6 mcM/ml • Trasmisión de la luz: 100% agregación • 3 Formas: • Tipo I: Hiperagregabilidad Epinefrina y ADP • Tipo II: Hiperagregabilidad Epinefrina • Tipo III: Hiperagregabilidad ADP • Si utiliza ASA, debe suspenderla por 14 días previo al examen

28. Síndrome de Plaqueta Pegajosa : • Dx sugestivo: • Hiperagregabilidad (1 conc) e historia de trombosis. Repetir la prueba • Dx confirmado: • Hiperagregabilidad (2 conc). Repetir la prueba. • Hiperagregabilidad (2 conc) e historia de trombosis. • Recomendaciones: • Pruebas similares en más de una oportunid: • Hallazgos deben desaparecer con ASA • Hallazgos deben reaparecer cuando se suspenda ASA por 15 días • Realizar las demás pruebas de hipercoagulabilidad • Pruebas en eventos agudos: Repetir en 4 a 9 meses

29. Inductor de agregación PGI2 + Endotelio vascular Fosoflipasa ATP Ac. Araquidónico Adenil ciclasa Cicloxigenasa AMPc AMP Ca++ PGG2 Ca++ Ca++ + + Cuerpos densos Ca++ Trpmboxano sintetasa Ca++ TXA2 Tromboxano A2 Membrana Plaquetar Adhesión y agregación plaquetariaTratamiento ASA GPIIb-IIIa Fibrinógeno Plaqueta GPIb-IX FvW GPIa-IIa Endotelio dañado

30. Polimorfismos de las glicoproteínas de membrana plaquetaria, como factor de riesgo de Enf. coronaria • Plaquetas contribuyen al trombo arterial • Adhesión mediada por proteína adhesivas (GP) • GP plaquetarios son polimórficas • Sistemas antigénicos (HPA-1, -6) • Asociación con trombosis arterial I. miocardio Normales GPIa C807T 1,5-2 Santoso S y cols GPIIIa HPA-1b 22% 12% p 0,01 Pereira J y cols GPIb VNTR* D Murata M y cols * 4 isoformas: A-D; D más grande; T: número de GPIa

31. Antitrombina Proteína C Proteína S Resistencia a la PCA Mutación G20210A de PT Anticuerpos antifosfolípidos Homocisteína Ensayo funcional (actividad cofactor heparina anti-Xa) Ensayo funcional (cromogénico con veneno de serpiente) Ensayo funcional (inespecífico) Antígeno total o libre Método basado en TTPA con o sin plasma deficiente en FV. Confirmación de resultados (+) con genotipo de FV. Genotipo Pruebas dependientes de FL para ACL (KCT y dRVVT) y anticuerpos anticardiolipinas HPLC, inmunoensayo Estudio de laboratorio de trombofilia¿Qué pruebas?

32. Quienes estudiar: • Jóvenes: < 50 años, TE recurrente, sitio inusual, TE con Warfarina. • No estudialr en el episodio agudo (inhibidores de la coagulación pueden estar disminuidos). • Ideal: Estudiar 6 semanas después del EA. • Pacientes con Warfarina: PC & PS son Vit K dependentes, pueden estar bajos falsamente).

33. GRACIAS