Manejo de pacientes con Trastornos de Motilidad Gastrointestinal

1. Manejo de pacientes con Trastornosde Motilidad Gastrointestinal GASTROPARESIA ENF. REFLUJO GASTROESOFÁGICO CONSTIPACIÓN CRÓNICA DOLOR ABDOMINAL TIPO CÓLICO DIARREA COLON IRRITABLE Depto. Farmacología. Fac. Medicina, UNAM. Dr. Jacinto Santiago Mejía. Noviembre de 2010

2. Fisiología del vaciamiento gástrico CNS ANS Enteric Nervous System NO + VIP • El fondo se relaja p’ acomodar la comida, • Mientras el antro licua-filtra sólidos, y bombea el quimo al duodeno. • Una vez que hay nutrientes en intestino, • la retroalimentación: •  relajación fúndica, •  tono del píloro •  motilidad antral • Resultado: mientras haya nutrientes en intestino, el vaciamiento es lento FOOD Chyme HCl Pepsin

3. Motilidad propulsiva (peristalsis) Peristalsis • Definición: reflejos contráctiles en respuesta al bolo alimenticio o a la estimulación mecánica y química de la mucosa • Contracción del musc. circular del lado oral al bolo y relajación del lado anal. También existen contracciones por segmentos-mezcla

4. Mediadores de Peristaltismo • Transmisores en neuronas inhibitorias: • óxido nítrico,VIP, adenosina y trifosfato • Transmisores 1osen neuronas motoras excitadoras: • ACh (mediador principal d’ contracción), substancia P, neuroquinina A

5. Vías excitatorias: RAPGq FLC  DAG e IP3 IP3-libera Ca2+ del retículo sarcoplásmico Vías inhibitorias GMPc, que fosforilan proteínas y canales y por tanto disminuye conc. intracelulares de Ca2+ Señalización en la peristalsis Gastroenterology Clinics 2003;32:619-58)

6. La serotonina inicia el reflejo motor entérico

7. Serotonina, modulador principal de peristalsis • Abundante en Tracto Gastrointestinal • cels. cromafines (90%) y neuronas entéricas (10%) • Participa activamente en la motilidad: • excitación directa de músculo liso (5-HT1B) • La activación directa de receptor 5-HT4, mecanismo reconocido en la procinecis gastrointestinal: • Son RAPGs, forman AMPc, abundantes en neuronas y músculo entérico, donde causa liberación de transmisor (acetilcolina) y relajación (en el colon), respectivamente

8. Hipomotilidad, manifiesta principalmente en dos sitios: • Estómago: dificultad para el vaciamiento Colón: estreñimiento

9. Hipomotilidad gástrica (gastroparesia) • Retardo en el vaciamiento gástrico en ausencia de obstrucción mecánica • La mayor parte de Px presentan síntomas del tracto digestivo superior: náusea, vómito, saciedad prematura, sensación de plenitud y distención abdominal • Gastroparesis asintomática en px con diabetes mellitus • Manifestaciones pueden ser agudas y crónicas • Causas • Idiopática 36% (incluye dispepsia funcional) • Diabetes 29% • Posquirúrgica 13% • Enf de Parkinson 8% • Pseudo-obstrucción intestinal5% • Misceláneas 6%

10. Vaciamiento gástrico: normal y gastroparesia

11. Fármacológica Metoclopramida-  vaciamiento y motilidad Propantelina- efecto opuesto Métodos naturales Agua, caminar-  vaciamiento y motilidad Grasas, ciertos aminoácidos y péptidos-efecto opuesto Manejar enfermedad de base (diabetes, hipotiroidismo, fármacos) Disminuir factores predisponentes Educar hábitos de alimentación Ejercicio: caminar, … Medidas generales Modificar el tránsito intestinal

12. Fármacos procinéticos y laxantes útiles en la hipomotilidad

13. Metoclopramida: mecanismo colinérgico y antidopaminérgico • SN Entérico: procinético • Libera ACh por: • Estimulan neuronas excitadoras (vía R-5HT4) • Antagoniza inhibición de neurona dopaminérgica (r-D2) y serotonérgica (5HT3) • SN Central: antidopaminérgico: efecto antiemético y antináusea

14. Metoclopramida, efecto farmacológico •  contracciones coordinadas gastroduodenales •  tono del esfínter esofágico inferior • Efecto antiemético

15. Metoclopramida. cinética, latencia, usos • Admon: oral, im, iv. Respuesta en 10-15 min (IM), 1-3 min (IV), 30-60 min (oral). • Usos: • Gastroparesia diabética (modesta mejoría), ERGE (adultos), • Náusea y vómito (postquirúrgico (tx), quimioterapia emetogénica (profilaxis)) • Colocación de sonda intestinal (fluoroscopía) - Hipo intratable, indigestión, p/aumentar lactación (no aprovado x FDA)

16. Metoclopramida, recciones adversas y contraindicaciones • Comunes: retención de líquidos, astenia, somnolencia (IV). • RA raras: c/dosis altas efectos extrapiramidales: distonía, parkinsonismo. • Grave: Sx neuroléptico maligno. • Obstrucción, perforación o hemorragia… • Epilepsia (aumenta el riesgo y frecuencia de convulsiones) • Coadministración d’ otros fármacos con efectos extrapiramidales

17. Precauciones, interacciones Precaución: pacientes c/depresión, síntomas extrapiramidales, coadminisración de IMAOs, Insificiencia cardiaca congestiva, hipertensión, … Riesgo en el embarazo: categoría B. Interacciones: antipsicóticos, antidepresivos tricíclicos,

18. Domperidona, procinético y antiemético (no aprovado por FDA) • Bloqueo r-D2 plexo mientérico, facilita acción colinérgica en parte proximal del tubo digestivo: aceleran el vaciamiento gástrico y 1ª porción duodenal • También tienen efecto antiemético x aumentar presión del EEI y acelerar vaciamiento gástrico. • Usos: gastroparesia, RGE • No atraviesa BHE

19. Fármacos activos luminalmente LAXANTES: • Salvado, Psylliumplantago(coloides hidrofílicos): se fermentan en colon, aumenta bolo fecal y peristalsis • Predominio de actividad osmótica: • Magnesio (sulfato, citrato): son laxantes salinos • Glicerina (supositorio): cubre y reblandece la materia fecal • Bisacodilo: estimulan la motilidad GI y acumulación de líquido intraluminal Situación extrema, que requiere manejos adicionales Contraindicación para salvado y Psillium

20. Macrólidos, efectos sobre motilina • Motilina: Hormona  por células M y enterocromafines • Agente contráctil en TDSuperior: esfinter esofágico inferior, estimulación gástrica e intestinal. • Macrólidos estimulan receptores a motilina • Usos: gastroparesis diabética, íleo paralítico, pseudoobstrucción (uso no aprovado por FDA) • Efecto antibacteriano limita su uso.

21. Psyllium • Psyllium is a soluble fiber. It absorbs water in the intestine to form a viscous liquid which promotes peristalsis and reduces transit time. • They usually have an effect within 12 to 24 hours and reach a maximum after several days

22. Psyllium, usos No se absorbe, no tienen interacciones. Contraindicaciones: fecal impaction; GI obstruction Usos: • Condiciones anorectales (hemorroides) • Constipación • Colon irritable

23. Lactulosa • AZUCAR SINTÉTICO (monosacáridos fructosa y galactosa) • Produces an osmotic effect in the colon with resultant distention promoting peristalsis. • Absorción: nula Indicaciones: • Constipación • Encefalopatía hepática

24. Lactulosa, mecanismo • Se metaboliza en colon (bacterias), produce pH ácido, allí convierte amoniaco (NH3, absorbible) a NH4+ (no absorbible) • Inhibe la absorción de NH3 • También aumenta la difusión de NH3 de la sangre al intestino ("extrae" el amoníaco (NH3) del cuerpo)

25. Lactulosa: • RAF: abdominal discomfort, cramping, diarrhea (excessive dose), flatulence, nausea, vomiting • Contraindicaciones: galactosemia (o casos c/requerimientos bajos de galactosa) • Riesgo en el embarazo: categoría B

26. Polietilenglicol 3350 • Induces catharsis by strong electrolyte and osmotic effects • Efecto en 2-4 días • Catarsis, en medicina: evacuación natural o artificial de una cavidad Indicaciones: • Bowel cleansing prior to GI examination • Constipación ocasional

27. Precauciones y RAF Precauciones: • Sólo Tx breve (< semana) Contraindicaciones: • bowel obstruction, known or suspected (nausea, vomiting, abdominal pain or distension) or perforation • Riesgo en el embarazo: categoría C >10%: • SNC: Malaise (18% to 27%) • Gastrointestinal: Diarrhea, Flatulence, Nausea, Stomach cramps, Swollen abdomen • Neuromuscular & skeletal: Rigors (34%) • Miscellaneous: Thirst (<47%) 1% to 10%: • Dizziness (7%), headache (2%

28. Glucósidos del senna o senósidos • Extráctos farmacéuticos de plantas del género Senna • Como tal son activos: incrementan la motilidad colónica, imnhiben secreción de electrolitos y agua; sin alterar el patrón de defecación usual • En colon las glucosidasa generan genina (metabolito activo) Indicaciones: • Constipación (adultos y niños mayores de 2 años) • Evacuación del colon y recto (exámenes diagnósticos) (adultos y niños mayores de 12 años) • Sin interacciones conocidas

30. Senósidos, contraindicaciones • Contraindicaciones: Intestinal obstruction, acute intestinal inflammation (eg, Crohn's disease), colitis ulcerosa, appendicitis, abdominal pain of unknown origin; pregnancy • Teratogenicity/Effects in Pregnancy/Breastfeeding : Sennaa)  Australian Drug Evaluation Committee's (ADEC) Category: A (Batagol, 1999a)

31. Trastornos de hipermotilidad Cólicos : anticolinérgicos Diarrea: Opioides Colon irritable: varios

32. Crimson = stimulation. Violet = depression. Butilhioscina • Anticolinérgico en sitios parasimpáticos: musc liso, glándulas y SNC; aumenta el gasto cardiaco,  secreciones, antagoniza a histamina y a serotonina

33. Butilhioscina (escopolamina): • Efecto farmacológico: • Relajante de musculo liso ( tono y peristalsis) • Espasmolítico • Inhibidor de secreción salival y bronquial • Usos (sólo adultos) • Amnesia y sedación (anestesia), delirium tremens (tx) • Motilidad excesiva-estados espásticos (cólicos, diarrea, colon irritable, exceso de aire, dismenorrea), • Enuresis • Espasmolítico en vías biliares (dosis elevadas) • Mareo de traslación • Náusea y vómito postquirúrgico (profilaxis, también en niños)

34. Butilhioscina • RAF: xerostomia, somnolencia, visión borrosa. • Graves: alteración de la frecuencia cardiaca (transitoria), psicosis indicida por fármacos (raro, idiosicrasia) • Contraindicaciones: glaucoma, hemorragia aguda, íleo, taquicardia x insuficiencia cardiaca, mistenia gravis, hiperplasia prostática, obstrucción pilórica, enfermedad pulmonar crónica (inyectables)

35. Butilhioscina, interacciones • Formas sólidas de cloruro de potasio (riesgo de lesiones GI (efecto ulcerogénico)) • Depresores SNC • Riesgo en el embarazo: categoría C.

36. Opioides:  liberación d’ neurotransmisoresactivación de RAPGi •  actividad de AC, AMPc, PKA… • Cierra la corriente entrante del canal de Ca2+ (tipo N)

37. Postsinápticamente (hiperpolarización) incrementa la corriente saliente del canal de K+

38. Loperamida • Agonistas opioides  y  • Disminuye actividad muscular circular y longitudinal • Disminuye tránsito GI, aumenta el tiempo de contacto, reduce la secresion de agua y electrolitos, aumenta la absorción de agua y sales • Aumenta el tono d’ esfínteres (anal, Oddi) Usos: • Control y alivio sintomático de la diarrea aguda inespecífica • Diarrea crónica asociada a intestino irritable. • Ileostomía con gasto elevado • Diarrea del viajero

39. Loperamida, interacciones • Cinética: absorción escasa • Riesgo en el embarazo: Categoría C. • Interacciones: saquinavir, azoles, inductores o inhibidores de de glicoproteínas P (disminuye o aumenta la concentración sérica de sustratos de …)

40. Loperamida, RAF, contraindicaciones • RAF: hiperglicemia, dolor abdominal, náusea, vómito, xerostomía, vérttigo, somnolencia, fatiga • Grave: enterocolitis necrotizante en fetos o neonatos (rara) • Dolor abdominal en ausencia de diarrea • Enterocolitis bacteriana (Salmonella, Shigella, Campylobacter) • Sx disentérico • Menores de 2 años • Colitis seudomembranosa o ulcerativa

41. SOMATOSTATINA: liberado por cels D pancreáticas y por células intestinales.

42. Somatostatina y análogos

43. Somatostatina, octreotido • Receptor SSTR (RAPGi), • Inhibición de AC (Redución del AMPc) • corriente entrante de Ca2+ (inhibe al canal de calcio o estimula la salida de potasio). • Calcio como secretagogo N Engl J Med 1996; 334:246-254

45. Octreotido: análogo de somatostatina SOMATOSTATINA: ESTÍMULO: presencia de grasas, proteínas en la luz intestinal Hormona “antiliberación” • inhibe liberación de 5-HT, gastrina, VIP, pancreática (glucagon, insulina), hormona de crecimiento • Vasoconstrictor esplácnico. • Octreotido: disminuye la motilidad intestinal • Acelera el vaciamiento gástrico y, paradógicamente, detiene la peristalsis • Acción: inhibe la liberación de hormonas (desencadenado por el paso rápido hacia el intestino) • Usos: • Acromegalia, VIPomas (diarrea), Sx carcinoide. • ✖Diarrea secretoria (quimioterapia, SIDA, diabética)

46. Somatostatina, octreotido

47. Subsalicilato de bismuto • Sal insoluble de bismuto trivalente (58%) y ácido salicílico (42%)

48. Subsalicilato de bismuto • Inhibe síntesis d’ prostaglandinas (hipermotilidad, hipersecreción e inflamación). • Propiedades adsorbentes, antisecretoras, antimicrobianas (inhibe actividad de ureasa), antiinflamatorias, estimula la absorción de sodio y cloro • También actúa como sucralfato Usos: • Control de la diarrea (adultos y niños) • Pirosis, indigestión (malestar estomacal) x comidas o alcohol • Náuseas • Combinación para erradicar a H. pylory

49. Produce amoníaco a partir de la urea, para neutralizar el ácido gástrico

50. Ureasa conviete a la urea en amoniaco y ác. carbónico; bismuto inhibe a ureasa